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1、第六章 拟胆碱药与抗胆碱药,药效机理,传出神经,植物神经系统（自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,乙酰胆碱的合成和代谢,AChE,Receptor,E,第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）,胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,完全拟胆碱药,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,Arecoline,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，
2、活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）,2.合成,3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,硝酸毛果云香碱,性质：1两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活3.N1：12.57；N3：7.15,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,M受体亚型的选择性激动剂,Arecoline,乙
3、酰胆碱酯酶抑制剂,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,+,+,Pralidoxime iodide,Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活剂,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量,用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗,Neostigmine Bromide,氢溴酸加兰他敏,胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。,石杉碱
4、甲,可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。,多萘培齐,乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症,第二节 抗胆碱药,1、M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3、N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第二节 抗胆碱药,去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,硫酸阿托品,莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pK
5、a为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。,1,2,3,4,5,6,*,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢作用强于阿托品,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服
6、吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,丁溴东莨菪碱,（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物,1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2、显莨菪酸的特征反应3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4、口服不吸收，肌注或静注给药。,溴丙胺太林Propantheline Bromide,2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,1.酯键：水解,遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光,M受体拮抗剂的构效关系,氨基乙醇酯被认为
7、是“药效基本结构”,1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。,R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环,均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等,如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。,2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH,3.
8、X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，,5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,发展方向,M1受体拮抗剂,中枢性肌肉松弛
9、药,氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。,阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。,氯化琥珀胆碱,二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉,阿曲库铵苯磺酸盐,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,泮库溴铵,谢谢！,
