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1、新药研发概论Outline of Drug Research,制药工程系陈国华,新药研发概论,引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization,Introduction,新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学,药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工
2、艺学,药物研发的四个阶段,靶点的识别和选择,靶标的优化,先导化合物的发现（Lead Discovery）,先导化合物的优化（Lead Optimization）,受体、酶、核酸（DNA和RNA）、离子通道和基因,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、分布、代谢、排泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,Molecular drug design,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,分子生物学结构生物学,基因组生物信息学,数学统计学,药物化学有机药物化学,计算机科学计算化学,分子药理学一
3、般药理学,Introduction,新药研发 R&D of New Drugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计 Molecular Drug Design概念及内容先导化合物 Lead Compound,先导化合物 Lead compound,简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与 hit 相区别,药物分子设计的策略基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（
4、similarity）在不同的层次上有不同的含义,先导物发现,先导物优化,互补性,相似性,多样性,包容性,反相似性,不相似性,Lead discovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物,天然生物
5、活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,天然生物活性物质作为先导物,局麻药,可卡因Cocaine,南美洲古柯Erythroxylum coca Lam,普鲁卡因Procaine,-优卡因,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemisia annula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,R=CH3，蒿甲醚R=-OCCH2CH2COOH，青蒿琥珀酯,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptot
6、hecin,喜树Camptotheca acuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,天然生物活性物质作为先导物,紫杉醇,紫杉醇Taxol,红豆杉Taxus,紫杉特尔Taxotere,天然生物活性物质作为先导物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,天然生物活性物质作为先导物,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等Penicillium citrinum,氟伐他汀Fluvastatin,天然生物活性物质作为先导物,动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2
7、受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,模拟肽,血管紧张素转化酶有特异性的抑制作用,结构特征：C末端均有脯氨酸,脯氨酸,卡托普利,伊那普利,海洋生物来源,苔藓抑素I（Bryostatins I）,结构（PP19）,组合化学Combinatorial chemistry,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合合成
8、Combinatorial synthesis,平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”,组合生物合成Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,聚酮合酶催化合成红霉素,组合生物催化Combinatorial biocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,岩白菜内酯的生物催化组合库,基于临床副作用观察产生的先导物,作用与作用的分离,异丙嗪的镇静作用,Prometha
9、zine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）,磺胺家族的发展,单氨氧化酶抑制剂的发现,格鲁米特的芳构酶抑制作用,筛选发现先导物,随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening(HTS)虚拟筛选 Virtual screening,Virtual screening,用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”
10、出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,Virtual screening,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。,药代动力学性质,临床试验被终止淘汰的候选药
11、物40%是由于药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测,基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺
12、激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,基于结构的设计,在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。,知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新
13、颖性。,Lead discovery,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-based drug designMechanism-based drug design,Structure-based drug design,了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的
14、复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建,HIV protease,Complex of HIV protease and its inhibitor,Interactions between enzyme and substrate peptide,异亮氨酸(Isoleucine,Ile),谷氨酸(Glutamic acid,Glu),Peptidomimetic HIV protease inhibitors,P1,P1,H-bonddonor/acceptor,8.5-12.0,3.5-6.5,3.5-6.5,HIV proteas
15、e inhibitors,HIV protease inhibitors,Interactions between enzyme and inhibitors,HIV protease inhibitors,C,H,H,4.1-6.1,4.4-6.4,1.8-3.8,HIV protease inhibitors,IC50=0.32 mol/L,由受体结构特点设计活性化合物,作用于同一受体的药物活性构象分析,伸展型构象,平面伸展型构象,从酶作用发现先导物ACE抑制剂,ACE的功能将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II将Bradykinin 从羧基端
16、水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn+,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotens
17、in-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,血管紧张素转化酶抑制剂,ACE抑制剂,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,Mechanism-based drug design,GABA
18、转氨酶抑制剂氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,反义核苷酸Antisense oligo
19、nucleotides,能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大
20、分子反应,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,mRNA,反义核酸,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）,反义核苷酸Antisense oligonucleotides,福米韦生 Fomivirsen,lowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioate linkage,Peptide Nucleic Acids(PNA),small interfering R
21、NAs(siRNAs),ITALIC,2-O-methylribose,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT
22、1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,组氨酸(Histidine),H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,肽模拟物,蛋白酶抑制剂,肾素的过渡态类似物抑制剂,羟基亚乙基等排体,Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the des
23、ign of aspartic protease inhibitors,Peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors,腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂,1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或
24、拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物电子等排 Bioisosterism,生物电子等排 Bioisosterism,生物电子等排体(Bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。化学电子等排体概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他认为：原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。原子:这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似，其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。例如，Cl和Br的化学性
25、质比C和Cl更相似。虽然Cl和I在同一主族，最外电子层也相同，但其大小如范德华半径和原子量则有较大差异,生物电子等排 Bioisosterism,1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排 Bioisosterism,50 Friedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,近代Burger等人按照其发展衍化过程，将生
26、物电子等排体分成了如下两种类型：（1）经典的生物电子等排体，包括：一价原子和基团 二价原子和基团 三价原子和基团 四取代的原子 环系等价体（2）非经典的生物电子等排体，包括：可交换的基团 环与非环结构,classical isosteres,1.一价等排体(Univalent atoms and groups)a.CH3 NH2 OH Fb.Cl PH2 SHc.Br i-Prd.I t-Bu2.二价等排体(Bivalent atoms and groups)a.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR,classical isosteres,3.三价等
27、排体(Trivalent atoms and groups)a.-CH=-N=b.-P=-As=4.四价等排体(Tetravalent atoms)a.CSi b.=C=N+=P+=5.环内相当体(Ring equivalents)a.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-,例如从抗组胺药盐酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯环上氢原子用同族的一价电子等排体卤素互换时，抗组胺作用随卤原子的原子量增加而增强。,组胺H1受体拮抗剂苯海拉明(18)，先用电子等排体一NH替代醚氧原子而生成乙二胺类化合物(19)，然后将分子中的一个苯基与亚胺的氮相连，结果得到了有效的抗组胶药安替
28、根(20)。,尿嘧啶和5-氟尿嘧啶,卤素原子中，F是较特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成的有机CF键相当稳定，且由于F原子的体积小，因而常认为F是H的非经典的电子等排体。在药物设计中，常用F代替H，由此得到的生物电子等排体的生物活性往往增强。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为，CF键相当稳定，在代谢过程中不易分解，不干干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺人生物大分子，导致致死合成(Lethalsynthesis)。如5-氟尿嘧啶就是按此原理设计的一个抗肿瘤药物的实例。,-F(Cl)、-OH、-NH2和CH
29、3，都是经典的一价电子等排体，它们之间可以互相置换。例如，在口服降血糖药的研制过程中，最早从磺胺类药物中发现胺磺丁脲(6-3)，分子中的芳氨基用甲基代替得到的甲磺丁脲(6-4)，降血糖活性明显增强，后再用电子等排体Cl替代其中的CH3，并将丁基改为丙基，由此制得的氯磺丙脲(6-5)，生物半衰期延长，毒性亦减少.,叶酸的生物转换,叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其代谢拮抗剂氨基蝶啶。失去原来叶酸的生理功能，发现其与二氢叶酸还原酶的结合力增强一万至五万倍，从而成为叶酸的拮抗剂。用于治疗白血病。,吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪(6-23)杂环中的 S-和 N-被其电子等排体-CH2CH2-和
30、=C=取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（6-24）和阿咪替林(6-25)的发现和发展。七元环进一步修饰，-CH2-被电子等排体 O-取代，产生了精神病治疗药物多虑平(6-26)。,内酰胺的药效团,二价电子等排体-CH2-、-O-、-S-在半合成青霉素和头孢菌素中的应用，发现了一些广谱活性和对内酰胺酶稳定的抗生素如6-氨基青霉烷酸6-APA，(27)中，-S-用-O-替代得到的类似物克拉维酸棒酸，(28)，其具有独特的抑制内酰胺酶的作用，本身抗菌作用微弱，与内酰胺抗生素联合应用，可显著增强抗菌活性和抗菌谱。7-氨基头孢烷酸7-ACA，(29)中的-S-用-O-替代，而得拉他头孢(30)，为一抗菌活性强
31、的广谱抗生素。,芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一。强效抗组胺药新安体根就是由安体根中的苯环被吡啶环代替衍化而来的。吡啶环的缺电子使氮的电子对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活性显著提高。新安体根中的吡啶氨基-N 被电子等排体-CH=取代，生成了扑尔敏，作用强，持续时间短，相对消除了抗组胺药的催眠副作用。吡啶和对氯苯基取代基对-CH=的电性效应，更有利于与生物受体相互作用的药物分子中正电中心的形成。,苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活性，如1-氮杂异丙嗪(Isothiopendyl，6-31)和1-氮杂丙嗪(Prothipen
32、dyl，6-32)与其相应的母体药物相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。,组胺H2拮抗剂,在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼札替丁(Nizatidine，6-36)，疗效较西味替丁强517倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90100。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁(Renitidine，6-37)，疗效与尼札替丁相当。由于杂环上二甲胺甲基的取代而保持碱性，取代胍基也通过用硝基甲烯基进行了电子等排体修饰，降低了碱性，临床试验证明消除了某些与西咪替丁有关的副作用（如雌性化和精神紊乱）。,非经典的生物电子等排体在新药设计中的
33、应用,常用的生物电子等排体,非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、电性效应相空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。例如，COOR和OCOR基团，由于它们都是酯，因此都有相同的疏水性。在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应相近似，所以这种“酯基倒置”常可作为电子等排体加以应用。镇痛药盐酸哌替啶度冷丁(62)是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔63是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。,据报道，有些病人长期使用甲氰咪胍有致癌和精神混乱迹象，在应用电子等排原理进一步改造结构的过程中，以呋喃环替代咪唑环，并
34、在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性；同时，考虑到侧链取代胍基的碱性过强，因而代以硝基亚甲基，协调整个分子的酯溶性和电性效应等因素，由此制得雷尼替丁经临床试用表明，它对胃和十二指肠溃疡的疗效更好具有速效和长效的特点。,磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物(6-44)被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用于治疗糖尿病。后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替S产生了氨磺丁脲（Carbutamide，6-45)，后来被毒副作用小的甲磺丁脲(Tolbutamide，6
35、-46)所代替，以后相继有12000多个磺酰脲类化合物被合成，约20多个用于临床。它们的主要作用似乎是促进胰腺的胰岛释放机制。从而为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物。,环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（Stibostrol，4-41）和雌二醇(Estradiol，4-39)，二者有大约相同的生理活性。,局麻药丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生的。由于大大增加了亲脂性，使其在第三、四腰椎注射时产生持续长时间的锥体麻醉。另外，一系列有价值的抗组胺药，抗运动、镇吐药等，如新镇吐嗪(Cyclizine，6-57)、氯环嗪(Chlorcyclizine，6
36、-58)、甲氯嗪(Meclozine，6-59)，都是由二苯胺类碱性胺基衍生物(660)拼合成哌嗪结构而成的。,在对氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人们把代谢物与抗代谢物相互关系的注意力集中到了具有类似极性基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换以寻求拮抗或类似的生物学作用。再如尼可刹米(6-61)被吡啶3-磺酸(6-62)所拮抗，而其硝苯基类似物(6-63)则有类似的呼吸兴奋作用。,四氮唑可作为羧酸的电子等排体，由于四氮唑的氢离解后，负电荷的离域化稳定了四氮唑离子。其pKa与羧酸相近，大约为4.9，而羧酸pKa为4.2-4.4。因为四氮唑具有与羧酸近似的酸性，且在体内代谢
37、稳定，因此，常作为羧基的电子等排体出现在多种类型的药物结构中 寻找作用更强的降血脂药过程中，用四氮唑替代烟酸(82)分子中的羧基，所成化合物(83)的降血胆固醇活性比烟酸强3倍，且持续时间长，说明四氮唑电子等排体在体内代谢较稳定,四氮唑电子等排体在内酰胺抗生素结构改造中也有许多实例，如羧苄青霉素（84)酰胺侧链中的羧基以四氮唑替代得(85)。在头孢菌素类药物中也有四氮唑的实例，如头孢美唑、头抱拉宗和头孢替坦等。,类似物变化的一般方法,剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药,剖裂物简化复杂结构,同系物变换 Homology principle,A-(
38、CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,活性递增,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,活性递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,PAF-acether 同系物的抗凝作用,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chain length,GABA拮抗剂与G
39、ABAA受体的亲和性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,氨基喹啉类的抗疟活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10,Effect,n,羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性,10,20,30,40,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,Inversion,Carbachol拟胆碱药,Dibutoline抗胆碱药,引入烯键,插烯原理（Vinylogy principle）：对烷基链作局部结构减少或者引入双键的方法形如：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体
40、系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,抗癫痫,胡椒碱,桂皮酰胺衍生物,引入烯键,作用相似，时间缩短,环结构的变换,环的分裂,闭环和开环,闭环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药,中枢降压药,咪唑环打开,非甾体抗炎药酮洛芬,闭环和开环,作用增强,培氟沙星Pefloxacin,氧氟沙星Ofloxacin,闭环和开环
41、,Ephedrine麻黄碱,芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制剂,官能团的改变,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布,引入大基团往往造成生物活性很大变化,组织胺,乙酰胆碱,胃肠解痉类,皮肤粘膜的过敏性疾病,引入大基团往往造成生物活性很大变化,去甲肾上腺素：血管收缩药和正性肌力药。莫西赛利：-受体，使血管舒张，对脑血管有一定选择性，可增加脑血流量。异丙肾上腺素：受体激动剂，用于支气管哮喘及心脏房室传导阻滞
42、。普萘洛尔：-受体阻断剂，降低心肌收缩性、自律性、传导性和兴奋性，减慢心率，减少心输出量和心肌耗氧量。,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变基团的电性,诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-
43、CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-,共轭效应（+R/-R）,同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR,孪药 Twin drugs,拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先导物
44、或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,协同孪药 将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。,乙酰水杨酸,对乙酰氨基酚,解热镇痛活性,贝诺酯（前药）,双效作用孪药 将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。,基于代谢转化发现和优化先导物,代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,前药概念的提出,Albert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;1
45、82:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,前药泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接软药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键
46、连接，生成的新化学实体。,载体连接前药,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速
47、率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服无活性,口服吸收好,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜渗透，水溶液稳定存放,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性
48、转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directed drug delivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directed drug delivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,Site-specific drug release,提高化学稳定性,消除不适宜的制剂性质,延长作用时间,增加水溶性,增加水溶性,协同软药（前药）Mutual prod
49、rug,软药 Soft drug,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药,软药 Soft drug,与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程,硬药的软性类似物,氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103 mg/kg,Soft analogLD50=4110 mg/kg,硬药的软性类似物,以无活性代谢物为线索设计软药,无活性代谢物 Remifentanil,以无活性代谢物为线索设计软药,药物设计概论考试要求,掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用 了解新药研发的过程及其特点,
