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1、治疗糖尿病药物的研究进展,糖尿病是因胰岛素相对或绝对不足而引起的以糖代谢紊乱、血糖增高、糖尿为主要症状的内分泌疾病。糖尿病可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的80%以上。我国估计有糖尿病人2000万左右，其中90以上为非胰岛素依赖型(NIDDM)即型糖尿病。在糖尿病治疗药物中口服降糖药是主要的治疗手段。因此，对口服降糖药的研究与应用成为新降糖药研究的重点。,正常人的实验室检查值,正常血糖：全血：3.3-5.6mmol/L 血浆：3.9-6.4 mmol/L口服葡萄糖耐量试验:口服葡萄糖75g,2小时内血糖高峰不超过8.9-10
2、.0 mmol/L.,正常人的实验室检查值,空腹血浆或血清胰岛素、C肽及胰岛细胞储备功能测定:正常人空腹血浆胰岛素水平:5-14 U/ml.进行口服葡萄糖试验时测定时，I型糖尿病空腹胰岛素及C肽水平很低，糖刺激后水平仍很低，呈低扁平曲线。II型糖尿病肥胖者空腹水平可正常，刺激后呈延迟释放。正常人胰岛素、C肽释放峰值出现于30-60min,胰岛素水平为空腹时的8-10被.而II型糖尿病者120 min后方出现高峰。,正常人的实验室检查值,糖化血红蛋白（HbA1c,反映近2-3个月内血糖情况）：比色法正常值：10.89+2.11%;微柱法：6.91+0.66%,糖尿病糖化血红蛋白高于正常人。糖化血
3、清蛋白(可反映测定前1-3周内机体平均血糖水平):测定方法有多种,硝基四氮唑蓝法参考值:1.64-2.64mmol/L.,非酶促糖化学说,是指在不需要酶参与的情况下，葡萄糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合，最终形成不可逆化合物的过程。其反应速度取决于血糖浓度及血糖与蛋白质接触的时间。这种反应称为糖化作用，被糖化的蛋白称为糖化蛋白。,非酶促糖化学说,血红蛋白(Hb)糖化后，使血红蛋白所携带的氧不易释放而造成局部缺血（血红蛋白糖化后与氧的亲和力增高）。此外，糖化血红蛋白还沉积在血管基膜，而使管壁增厚，影响局部组织的血氧供应。,非酶促糖化学说,血浆白蛋白与葡萄糖发生糖化后称为糖化血浆（清）白蛋白，文献
4、又称为果糖胺，能影响毛细血管内皮细胞的吞噬功能。低密度脂蛋白被糖化，糖化低密度脂蛋白很难被成纤维细胞识别，并首先被巨噬细胞吞噬而演变为泡沫细胞，从而促进动脉硬化。,非酶促糖化学说,神经髓鞘蛋白和微管蛋白在糖尿病时糖化显著。体外试验表明，巨噬细胞可特异地识别，吞噬糖化蛋白，这一现象可能与神经节段性脱髓鞘有关。糖化微管蛋白及其所致异常交联，可能影响微管依赖性神经结构与功能，如细胞支架作用、轴流转运和神经递质的分泌，从而参与糖尿病神经病变。,口服降糖药的研究主要从4方面出发，即增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素作用敏感性；改变营养物质在肠道的吸收；抑制肝糖产生及其它。,一、胰岛素分泌促进剂,1.磺酰
5、脲类 第一代的有甲苯磺丁脲（1954），氯磺丙脲（1958）等药物。,1.磺酰脲类,第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以及心血管不良反应的发生机率较小。主要有格列苯脲，（优降糖，1966），格列吡嗪（灭糖尿，1971），格列齐特（达美康，1968），格列美脲(glimepiride，1995)。至今仍是糖尿病的一线治疗药物，近十年来均已在我国上市。,磺脲类降糖作用的机制,一、刺激胰岛素分泌，通过与胰岛细胞膜上受体样结构的结合，关闭钾通道，引起细胞去极化，促使钙离子内流而刺激胰岛素分泌；二、增加周围组织对胰岛素的敏感性；三、减少肝糖的产生；四、其它
6、方面（抑制胰高血糖素分泌，增加靶细胞膜上胰岛素受体数目等）。,格列美脲(Glimepiride，Gm)，,据一项与格列苯脲(Gb)的双盲试验，49个医疗中心共1044例型病人，观察1年其疗效两者相似，但是Gm用量比Gb小，Gm每日4mg能控制血糖24h，而且发生低血糖者比Gb少。由于Gm含有巯基结构可能成为第3代新的磺脲类降糖药，特别适用于一般磺脲类不能控制的糖尿病人。,2非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛细胞去极化，从而使钙通道开放，使细胞的Ca+内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对细胞的结合
7、部位不同。,瑞格列奈（repaglinide，1998）：降糖作用比格列苯脲强3-5倍，口服吸收迅速，适用于降餐后血糖。那格列奈（nateglinide，-）特点：作用迅速（餐后胰岛素达峰时间：0.78h,作用消失：1.5h）。餐前10min服用可减少餐时血糖波动，诱发低血糖的危险性小。,胰高血糖样肽-1 AC2993,胰高血糖样肽-1(GLP-1)是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖受体，降低胰高血糖的浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射。因此开发给药方便的剂型和非肽型
8、GLP-1激动剂是新的研究方向。,二、胰岛素增敏剂,近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生，发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。,1、双胍类降糖药,由20世纪50年代起用于临床，品种有苯乙双胍（降糖灵）、甲福明（二甲双胍，降糖片，美迪康）和丁双胍，目前尚无新的品种，其中苯乙双胍因可引起乳酸酸中毒，在某些国家已停用，我国目前仍控制使用。目前各国应用最多的是甲福明，因其极少能引起乳酸酸中毒。1995年美国FDA已批准使用。,双胍类降糖机理,主要是增加基础状态下糖的无氧酵解；抑制肠道内葡萄糖的吸收；抑制肝脏的糖异
9、生，减少肝糖输出；增加与胰岛素受体的结合和结合后作用，改善对胰岛素的敏感性。改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，此外双胍类还有降血脂作用。,双胍类降糖机理,由于目前认为型糖尿病人的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，是发生糖尿病人血管合并症的危险因素，而甲福明不仅不增加高胰岛素血症而且还可以改善胰岛素抵抗，这是目前国际上出现甲福明热的主要原因之一，同时开发新的疗效更好、更安全的双胍类降糖药也是目前各国研制新降糖药的重点。,双胍类主要不良反应,消化道症状。由于此类药物增加糖的无氧酵解，抑制糖异生，少数病人可引起酮尿。乳酸性酸血症，有心，肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。,2 噻唑烷二酮类,这类药物在结
10、构上属于噻唑烷-2，4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，纠正糖及脂质代谢异常。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。,罗格列酮(rosiglitazone)罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国FDA批准。患者应用8mg/d，血糖水平下降4.26mmol/L。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降，体重
11、增加，水肿，LDL胆固醇水平生高等。,吡格列酮(pioglitazone)该药于1999年7月获得FDA批准，其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍差，但在降血酯方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全，几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性。关于体重的增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似。,其他噻唑二烷酮类衍生物如：环格列酮(ciglitazone),恩格列酮(englitazone),DRF-2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血酯方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，
12、VLDL,LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的。,3 3-肾上腺素受体激动剂,3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。3受体激动剂可明显减少白色脂肪，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。,BTA-234目前也在进行临床研究,是目前选择性最强的3受体激动剂之一，对3受体的 亲和力是对1，2受体的30000和1000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内3受体数的下调所致。,目前在开发的3受体激动剂还有BRL-3513A 该药由S
13、mithKline Beecham公司开发，现进行临床研究。SR-586511A,Co40-2418等，它们均处于临床研究阶段。,4 胰高血糖素受体拮抗剂,胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸谷氨酸-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。,NCC92-1687：由Novo Nordisk公司开发，为第一个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲和力IC50为20mol/L，抑制胰高
14、血糖素作用IC50为9.1mol/L。该药 尚处于临床研究阶段。,5 脂肪酸代谢干扰剂,游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪酸分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可抑制葡萄糖的氧化，增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。,依托莫司(etomoxir),本品由Non-industrial Source公司开发，目前进行临床研究。可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖原异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血酯和抗血酮症作用。,SDZ-FOX-988本品目前由Nova
15、rtis公司进行I期临床研究。动物实验表明，其降血糖ED50=65mol/Kg，并可以降低血浆甘油三酯，胆固醇，游离脂肪酸水平。,6 其他胰岛素增敏剂,腺苷A1受体激动剂，如SDZ-WAG-914等。腺苷A1受体可降低细胞浆内cAMP水平，从而抑制脂肪分解减少游离脂肪酸释放，改善糖尿病患者的胰岛素敏感性降低血糖水平。,6 其他胰岛素增敏剂,ACE抑制剂受体阻滞剂主要通过扩张血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加机体的胰岛素敏感性。它们在降低血压的同时，还降低血糖，改善糖耐量，并有明显的的保护肾脏作用。如卡托普利，赖诺普利已被批准用于I型糖尿病引起的肾病。,6 其他胰岛素增
16、敏剂,胰岛素降解抑制剂，如氯喹，羟基氯喹通过抑制胰岛素酶的活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，使胰岛代偿性分泌胰岛素减少，并改善胰岛素抵抗状态。,三、减少碳水化合物吸收的药物,-葡萄糖苷酶抑制剂 其作用机制是抑制小肠上段的-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖。可以使血糖平稳且缓慢的维持在一定水平。此类药物对1，2型糖尿病均适合。目前主要有3个-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。,-葡萄糖苷酶抑制剂,1、阿卡波糖(acarbose)本品是由Bayer公司推出的第一个-葡萄糖苷酶抑制剂，1990年在德国上市。可单独使用，也可与磺酰脲类，双胍类或胰岛素联合使用，减少后者用量。其主要的不良反应为腹部不适
17、，胀气，排气等消化道反应。,-葡萄糖苷酶抑制剂,2、伏格列波糖(voglibose)本品由Takeda公司1994年在日本上市。主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。对于在控制饮食，增加运动的 基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的2型糖尿病患者，加服本品。不良反应主要为腹胀和排气。,-葡萄糖苷酶抑制剂,3、米格列醇(miglitol)由Bayer公司开发，1998年最先在德国上市。对-葡萄糖苷酶有强效抑制作用。,4、醛糖还原酶抑制剂,醛糖还原酶(aldose reductase,AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。
18、AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。,AR抑制剂预防和延缓糖尿病并发症作用机理,在正常状态下，醛糖还原酶(aldose reductase,AR)在体内不起很大作用，葡萄糖主要经过糖酵解通路代谢。在高血糖环境下，AR发生非酶促糖化而活性增强。当血糖高于11 mol/L并持续1个月以上时，几乎所有的AR均被糖化，多元醇通路活性提高。多元醇通路由两个关键酶组成，一个即AR,另一个是山梨醇脱氢酶。,AR抑制剂预防和延缓糖尿病并发症作用机理,NADP：烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸,AR抑制剂预防和延缓糖尿病并发症作用机理,山梨醇通过细胞膜的渗透性较差，大量的山梨
19、醇在细胞内堆积。同时细胞内的果糖也增加，果糖也不易通过细胞膜，只有少量果糖可转化为6-磷酸果糖而进入三羧酸循环。绝大多数果糖和山梨醇一起在细胞内堆积，从而导致神经细胞内渗透压增高，引起水肿、变性、坏死。,醛糖还原酶抑制剂-依帕司他(epalrestat),本品口服2050mg/kg可以抑制坐骨神经和 尾部神经 的传导速率下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍，振动感觉异常等症状。最近已在日本上市。不良反应发生率2.5%,醛糖还原酶抑制剂开发难点,正在研究的醛糖还原酶抑制剂在体外试验活性很好，应用体内动物模型也表现有效作用，但在临床研究中往往缺乏活性，这固然与生物个体差异有关，但目
20、前开发的醛糖还原酶抑制剂缺乏酶抑制专一性也是重要原因。,胰岛素应用,1糖尿病 主要用于重型糖尿病，特别是胰岛功能基本丧失的幼年型糖尿病；轻、中型糖尿病经饮食疗法及口服降血糖药治疗无效者；合并高热、严重感染、妊娠、分娩、甲亢、手术等糖尿病。2糖尿病酮症酸中毒及糖尿病性昏迷 糖代谢高度障碍时，脂肪分解加速，氧化不全，使丙酮、乙酰乙酸、-羟丁酸等增多，导致酸血症、电解质紊乱、严重失水、循环和肾功能 衰竭及昏迷。对昏迷病人的治疗原则是立即静脉滴注足量短效胰岛素，以迅速控制高血糖及血酮。,胰岛素应用,3细胞内缺钾 胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外液进入组织细胞内，故胰岛素、葡萄糖及氯化钾组成合剂(GI
21、K)可纠正细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中游离脂肪酸，防治心肌梗死等心脏病变时的心律失常。4其他 胰岛素与ATP及辅酶A组成能量合剂用于急慢性胰腺炎、肝硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗，以增加食欲、恢复体力。,胰岛素不良反应,1低血糖反应:过量，可出现饥饿感、脉频、出汗、心悸、烦躁等先兆症状；血糖降至2.77mmol/L(50mg)以下时可出现共济失调、震颤、昏迷或惊厥、休克，处理不当可导致死亡。2.过敏反应 一般只出现轻微而短暂的反应，如注射部位瘙痒、肿胀、红斑，少数出现荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。必要时用H1受体阻断剂或糖皮质激素处理。,几种胰岛素制剂,速效胰岛素,
22、正规胰岛素:它能快速起效，且可以在饭前15分钟注射。3-4次/日中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素。1-2次/日长效类:精蛋白锌胰岛素,结晶胰岛素锌悬液.1次/日.混合胰岛素:正规胰岛素与精蛋白锌胰岛素或低精蛋白锌胰岛素混合.(如诺和诺德公司生产的诺和灵.),胰岛素不良反应,3反应性高血糖 当胰岛素用量略超需要而发生轻度低血糖时，可不出现明显症状，却能引起调节机制的代偿反应。引起生长激素、肾上腺素、胰高血糖素和糖皮质激素分泌增加而形成高血糖，也可出现糖尿甚至酮尿，容易误认为胰岛素用量不足而得不到正确处理。4胰岛素耐受性 病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但胰岛素的生物效应明显降低，称
23、胰岛素耐受性。可分为急性型和慢性型。,胰岛素不良反应,(1)急性型：在并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多。酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取和利用。(2)慢性型：慢性抵抗型原因复杂，可能原因主要有体内形成了胰岛素抗体妨碍了胰岛素与受体结合。体内抗胰岛素物质增多。受体水平变化，高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时，胰岛素受体数目减少。对慢性抵抗型的防治原则是：选用抗原性小的胰岛素制剂；尽量避免间断使用胰岛素，注意减肥，及时诊断和处理有关慢性病。,胰岛素不良反应,5局部反应 皮下注射时，注射局部的皮肤发红，皮下硬结和脂肪萎缩。换用高纯度胰岛素制剂可减少局部反应并可促进萎缩脂肪组织恢复正常。,
