糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展课件.ppt

《糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展课件.ppt（88页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展,胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科复旦大学内分泌糖尿病研究所,一，糖尿病肾病流行病及卫生经济学调查 及和研 究,微量白蛋白尿患病率研究The MicroAlbuminuria Prevalence(MAP)Study,Y.T.Wu,N.C.T.Kong,F.A.de Leon,etal.Diabetologia(2005)48:1726.,目的及方法,目的研究亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率方法横断面研究10个亚洲国家及地区的103个中心2型糖尿病伴高血压的6801名病人采用stepwise logistic回归模型分析微量及临床白蛋白

2、尿 的危险因子,结果（1）,结论,亚洲人群2型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的患病率高达58.6%，提示:亚洲不久可能会出现糖尿病 肾病和心血管事件的“流行”。,白蛋白尿的患病率,Lu B,Wen J,Song XY,Dong XH,Yang YH,Zhang ZY,Zhao NQ,Ye HY,Mou B,Chen FL,Liu Y,Shen Y,Wang XC,Zhou LN,Li YM,Zhu XX,Hu RM.High prevalence of albuminuria in population-based patients diagnosed with type 2 diabetes in

3、 the Shanghai downtown.Diabetes Res Clin Pract.2007 Feb;75(2):184-92.,2型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病(代谢综合征患病率),Lu B,Yang Y,Song X,Dong X,Zhang Z,Zhou L,Li Y,Zhao N,Zhu X,Hu R.An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagno

4、sed with type 2 diabetes mellitus.Metabolism.2006 Aug;55(8):1088-96.鹿斌，宋晓艳，杨叶虹，董雪红，张朝云，赵耐青，胡仁明*.上海市中心城区成人2型糖尿病自然人群代谢综合征患病率及其危险因素分析.中国临床医学.2005,12(6 suppl 1):5557.,HbA1c,血糖控制情况,血压达标:血压130/80mmHg,糖尿病及DN医疗病费用和负担Chen J.Symposium speaker.19th World Diabetes Congress.Diabetic Medicine.2006,23(suppl 4):219

5、,糖尿病和非糖尿病者费用比较,40-80岁各年龄段糖尿病组与对照组的人均卫生费用比及标化值,糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者 年人均直接卫生费用比较,合并高血压,1.42倍,1.18倍,1.73倍,2.01倍,1.85倍,1.40倍,糖尿病组EQ VAS分值为71.3314.30。对照组EQ VAS分值为76.9112.17。两组均数差值具有统计学显著意义(t-7.378，P0.000)。,行动 自己照 日常活动 疼痛/焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,糖尿病与对照组EQ-5D描述系统五个维度”有一些问题”水平应答者人数分布,有并发症/合并症的糖尿病人和无合并症的糖尿病人EQ-5D描述系统五个维

6、度“有一些问题”水平应答者分布,有并发症/合并症者的EQ VAS健康分值为70.3314.42，无合并症者的健康分值为74.6813.41。两组均数差值具有统计学显著意义(t-3.204，P0.001),行动 自己照 日常活动 疼痛/焦虑/抑郁 顾自己 不舒服,糖尿病组EQ VAS分值为71.3314.30，明显低于对照组EQ VAS分值为76.9112.17(t-7.378，P0.000)，糖尿病者生活质量明显低于对照组。有并发症/合并症者的EQ VAS健康分值为70.3314.42，明显低于无合并症者的健康分值为74.6813.41(t-3.204，P0.001)，糖尿病有并发症/合并症者

7、生活质量明显低于无合并症/并发症者。,小结,糖尿病者及家庭负担糖尿病者慢性并发症患病率高，白蛋白尿、慢性肾脏病、糖尿病视网膜病变、颈总动脉增厚及颈动脉斑块患病率分别达到49.6%、32.8%、22.9%、23.3%和37.1%糖尿病者达标率极低，全面达标率仅为2.71%糖尿病者社会负担2005年我国总人口为132345万人，因糖尿病共损失139.95万YLLs；2005年我国人均国内生产总值为13985.0元，相应的经济损失为80.68亿元因糖尿病症状进行首诊的糖尿病人仅占一半左右糖尿病者胰岛素使用比例大约为13.1%,40-80岁各年龄段糖尿病组与对照组相比各项费用均明显升高，标化的人均卫生

8、费用比为2.47糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者年人均直接卫生费用明显升高，约为1.22.0倍，DN者费用增加1.8倍2004年我国糖尿病人的全部卫生费用占当年卫生总费用的7.57%，其中由于糖尿病引起的卫生费用占糖尿病人全部卫生费用的59.51%对糖尿病及其主要并发症/合并症者对住院费用的影响程度最大的为药费糖尿病合并心血管疾病的住院费用最高预计到2010年糖尿病及其主要合并症/并发症的住院费用将达到21622元糖尿病者生活质量明显低于对照组，糖尿病有并发症/合并症者生活质量明显低于无合并症/并发症者,二、DN的发病机制,DN发病机制,代谢性,高糖,AGE,ECM交联,PKC,血流动力学

9、,压力/流速,血管通透性,蛋白尿,细胞因子TGF VEGF,ECM积聚,血管活性物质Ang,RAS过度兴奋参与十分明确,发病机制相对较明确,CKD五个时期均包括,糖尿病肾病常作为研究CKD进展情况的原因,终末期肾衰的主要病因,心血管并发症高死亡主要原因,易于同时观察对其他代谢影响,蛋白尿存在病程中与预后相关,功能改变*,蛋白尿,结构改变,血压升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量蛋白尿,糖尿病发病,2,5,10,20,30,Years,糖尿病肾病的自然进程,终末期肾病,*Renal haemodynamics altered,glomerular hyperfiltrationGlomerular

10、 basement membrane thickening,mesangial expansion,microvascular changes+/-,RAS系统亢进的危害,Klahr S and Morrissey JJ.Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.,收缩压与肾小球内压成正相关,Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103,平均动脉压(mmHg),15010050,60,90,120,150,180,210,240,正常肾脏,高血压失代偿肾病或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),肾血管自调能力下降,高血糖导致组织损害的4大途径

11、,多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的活性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,体内重要的活性氧和活性氮,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,合理设计研究ROS的方案,目前普遍认为反应性氧产物（ROS）过多是造成DN各种损害的共同机制导致ROS过多的原因除了高糖以外，还有包括压力性应激、血管活性物质或炎症介质等多种机制应仔细选择出可以区别上述各机制的信号蛋白或其他指标,正确理解DN动物研究的结果,链佐霉素（STZ）可造成包括肾脏在内的全身许多组织发生严重的氧化应激损伤，不能将结果片面归因于糖代谢紊乱复

12、合打击所诱发的DN(如SHR/单肾切除/注射阿霉素加上STZ)由于影响因素众多，难以确定是DN的结论遗传性DN的大鼠应注意造成病变直接机制主要在肾，或者是因该型大鼠骨髓干细胞存在缺陷，以致修复障碍导致肾脏病变的产生转基因/基因敲除的小鼠非常不易发生肾小球硬化，对研究DN肾小球硬化的机制十分不利动物实验结果最终需经过临床试验证实,可能直接参与DN发生的多态性基因,I型DN IV胶元，白介素I，心钠素，醛糖还元酶，血管紧张素系统（AGTT235），血管紧张素II受体（AGT1R C1166），转脂蛋白E（APOE），内皮素A受体，2肾上腺能受体（Trp6Arg）等2型DN 血管紧张素转换酶、血管紧

13、张素元，转脂蛋白E，肝脏细胞核因子（HNF1），白介素受体1拮抗物（ILIRN），血浆舒缓素（KLK3）、基质金属蛋白酶（MMP9）等,研究DN易感染基因应注意的问题,筛选的基因是DN的病因而非后果或差异基因研究人群数目应足够大、随访时间足够长，以保证非DN组病人将来确实不发生DN注意研究对象在DM类型和族种的均质性特别注意糖代谢障碍后对肾脏损害可起保护作用的基因缺陷存在与否的研究必须经基因打靶及基因转染等手段证实,三、DN的诊断及分期,早期诊断的必要性,I型和II型DM的发病机制不同，但肾脏病变都可分为临床前DN和临床DN明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或肾功能明显减退期（IV、V期），诊断

14、虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大,糖尿病肾病早期检查项目,微量白蛋白尿（UMAlb）21-N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)-半乳糖苷酶（GAL）氨肽酶（AAP）转铁蛋白（Tr）免疫球蛋白IgG视黄醇结合蛋白（RBP）2-微球蛋白和 1微球蛋白肾小球高滤过(SPECT)肾活检DM激发实验尿铜蓝蛋白尿Tamm-Horsfall糖蛋白（THP）尿内皮素水平彩超检测肾脏高灌注低阻力改变,早期诊断的若干进展,肾脏局部血流动力学异常 a.肾脏血流动力学对阻断RAS的异常反应 b.夜间血压与日间血压（N/D）比值变化 尿生长激素，胰岛素样生长因子 尿足

15、突细胞（PC）检测 Na+/Li+逆向转运或Na+/H+转运子转运或活力过高，常提示肾脏受累皮肤纤维母细胞中与细胞周期调节有关的调节蛋白（如P16蛋白等）测定,尿GH和IGF对I型DM的预测意义,在I型DM中，肾脏病变大多在青春发育期以后出现许多研究发现这与GH分泌过多、NO表达过高明显相关尿GH、IGF较正常明显过高者，MA的发生率较正常者约升高2.5倍,尿足突细胞预测DN的发展趋势,一、证据 PC是控制蛋白尿产生和肾小球硬化的重要关键MA患者的肾脏PC数目明显减少，而尿中PC则明显过多，且与MA蛋白尿的程度明显相关PC代谢与RAS明显相关，AngII可减少PC数量高糖蛋白糖基化产物可改变P

16、C内与蛋白选择滤过相关的分子结构二、问题测定尿中PC的方法复杂部分FGS患者的尿PC也明显增多,确定MA存在时应注意的问题,MA不仅提示肾小球毛细血管的损害，也提示全身血管内皮的损害，有MA者合并心血管并发症的发生率明显升高 多次检测,除外一般性蛋白尿在型DM中特别应除外由缺血性肾病引起必要时收集24hr尿，并同时测肌酐以求得比值检测有否合并DM视网膜病变/神经病变 a.1型DM：青春期后出现蛋白尿首先考虑DN，如合并典型DM视网膜病变者，诊断DN的正确性80%b.2型DM:非DN合并非DN原因引起蛋白尿的比例 306.部分MA病人经随访发现蛋白尿消失（2型DN中尤明显），应加强连续随访,微量

17、蛋白尿(MA),定义：白蛋白大于30ug/mg肌酐 or 大于20ug/分 or大于300mg/24小时方法：ADA推荐:清晨第一次尿A/Cr 24h尿较正确，但要注意尿量影响因素：运动，尿感，严重高血压，心衰，发热，短期高血糖等,MA形成的机制,肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱MA与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细胞排量增加,DM患者的肾活检指征,MA出现之前的肾脏变化 a.肾小球体积过大 b.系膜细胞数量 c.系膜基质增多 d.基底膜厚度偏大此时临床进行肾脏活检并不现实推荐必须进行肾活检以确诊的情况a.肾炎性尿沉渣（畸形RBC、多型性细胞管

18、型）b.既往曾有非DM的肾脏病史c.短期内蛋白尿明显增加d.24hr蛋白尿5ge.有明显蛋白尿但无视网膜病变,DN诊断决策树模型复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片观察了 2型糖尿病肾病患者肾组织基因表达谱，并利用SELDI-TOF-MS技术建立了2型糖尿病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图谱及诊断决策树模型,糖尿病肾病血清全蛋白芯片（WCX芯片）,糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（IMAC-Cu2芯片）,糖尿病肾病尿液诊断决策树模型（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）,杨叶虹，胡仁明，等.中华内分泌杂志，2007，23：155-157,决策树模型的准确性,糖尿病肾病血清诊断决策树模型（红色为

19、非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）,Yang YH,Hu RM,et al.Diabetic Medicine(in press),决策树模型的准确性,糖尿病肾病的分期,CKD定义及分期,慢性肾脏病：肾脏损伤或肾小球滤过率(GFR)60ml/min/1.73m2持续3个月。(1)肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月，可以有或无肾小球滤过率下降，可表现为下列异常：病理学检查异常；肾损伤的指标阳性：包括血、尿成分异常或影像学检查异常(2)肾小球滤过率60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据慢性肾脏病分期无：肾小球滤过率60mL/min/1.73 m2不伴有肾脏损伤证据1期：肾

20、小球滤过率90 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据2期：肾小球滤过率=60-89 mL/min/1.73 m2伴有肾脏损伤证据3期：肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率=30-59 mL/min/1.73 m24期：肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率=15-29 mL/min/1.73 m25期：肾衰竭，肾小球滤过率15 mL/min/1.73 m2或透析,慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情况,Aims,To assess performances of the Cockcroft-Gault and MDRD formulae in estimating glomerul

21、ar filtration rate(GFR)in Chinese diabetic populationsTo assess their association with vascular risks Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press),Two estimated formulae,Cockcroft-Gault formula:Ccr(ml/min)=(140age)weight(kg)0.85(if female)/72(SCr)BSA(m2)=0.007184weigh(kg)0.425 height(cm

22、)0.725eGFR(ml/min/1.73m2)=(Ccr)0.841.73/BSAThe simplified MDRD formula:eGFR(ml/min/1.73m2)=186.3(SCr)-1.154(age)-0.2030.742(if female)Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press),Results(1),Results(2),Conclisions,However,the MDRD formula is minimally superior to the Cockcroft-Gault form

23、ula given its higher specificity and PPV in predicting vascular risksUsing the current MDRD formula to screen for CKD in T2DM might be appropriate for the identification of subjects at higher vascular risk in ChinaXuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press),四.糖尿病肾病的治疗,（一）基本共识,控制血糖 HbA1

24、C 7.0%(肾功明显减退时易发生低血糖)控制血压是治疗DN的最关键措施 联合用药使Bp 130/80(120/70)mmHg饮食控制及其他 a.限制蛋白摄入（0.6-0.8kg/天）可延缓DN进展 b.纠正脂质代谢异常,延缓心血管并发症的发生 c.戒烟，改变不良生活习惯等CRF患者的治疗原则 a.尽早给予Epo纠正贫血 b.尽早进行透析治疗 c.保护残余肾功能,糖尿病肾病的治疗,血糖控制 血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植,血糖控制,高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素，应予严格控制，使血糖稳定在良好水平，HbA1c宜控制在7.0%以下。轻度肾功能不全时，可考虑使用不经肾脏排泄的快速胰岛素促

25、分泌剂（如瑞格列奈）有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素,Kumamoto Study,研究对象：非肥胖T2DM,110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组结果：强化组 常规组HbA1c(%)7.1 9.4FBS(mg/dl)157 221视网膜病变 下降69%激光治疗 下降40%肾病 下降70%,DCCT结果,强化组与常规组相比 病变进展危险度糖尿病视网膜病变 下降70.3%激光治疗 下降56%微量白蛋白尿（40mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变 下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展,

26、强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCCT）,一级预防组 二级预防组 合计1.微量白蛋白尿 34%43%39%（UAE40mg/24h）2.持续（2次）56%61%60%微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39%56%51%（UAE100mg/24h）4.持续（2次）54%67%65%明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿 44%56%54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病 强化组2例 常规组5例（UAE300mg/24h.cr70ml/分/1.73m2）,UKPDS控制血糖研究,强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dl,加降糖药物结果 强化组

27、常规组HbA1c 7.0%7.9%FBS 7.3 9.0mmol/l,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组：总的糖尿病相关终点 12%微血管病变终点 25%白内障摘除 24%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%,T1DM生存研究,对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或死亡的发生血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，他汀类药物治疗可以显著改善这类患者的肾功能,降压治疗防止糖尿病肾病,在T1DM降压治疗：正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间7年推迟到30年。糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的

28、肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。Ca2+通道阻滞剂：小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢,ACEI或ARB,为首选药物，理由是：在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高纠正“三高”状态组织系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变,ACEi和ARB研究中存在的主要问题,对DN的保护作用是单纯通过降压或降压以外作用，以及血压在何水平是通过非降压机制发挥肾脏保护作用尚待澄清探索可以判断出需要加量、以及作用充分与否的客观指标（判断肾脏局部RAS兴奋状况指标、有效确定病变进展的分子

29、病理学指标、以及判断某机制在该期起主导作用的指标等）己在西方人群中证明有效的药物还须在中国人群中验证,应用ACEI中的几个问题,在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用（HOPE study NEJM 2000，342：145）ACEI用于保护肾脏的剂量雷米普利（ramipril）3mg/d依钠普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d卡托普利（captopril）75mg/d,ACEI与ARB联合应用,A生成的非ACE途径 chymaseACEI抑制缓激肽降解 缓激肽具有降压作用ACEI抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化用ACEI后 A生成减少 有利于ARB

30、竞争AT1受体ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD 1999，33：851）,ACEI/ARB临床应用及监测,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,GFR下降,怡开与糖尿病肾病,怡开与糖尿病肾病,预防和治疗糖尿病肾病的可靠选择,糖尿病肾病（DN）是糖尿病的严重并发症，是糖尿病重要死因之一。怡开通过激活激肽系统：扩张肾小球毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血 管的正常功能。提高胶原水解酶活性，抑制系膜细胞增生。水解胶原，防

31、治基底膜的增厚。激活纤溶系统，防治肾毛细血管球微血栓形成。从而达到防治糖尿病肾病的作用。,更 有 效 更 安 全 更 经 济,药理研究发现1：链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其mRNA表达都明显低于正常对照值。尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明显负相关。怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生血尿素氮（BUN）升高等不良反应，经统计学处理差异显著（P0.01）。,参考文献：（1）姚合斌 潘长玉 中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编,更 有 效 更 安 全 更 经 济,更 有 效 更 安 全 更 经 济,怡开长期干预治疗对大白

32、鼠尿白蛋白的影响,更 有 效 更 安 全 更 经 济,第二军医大学长海医院、长征医院、上海医科大学华山医院、第二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。对125例糖尿病肾病治疗前后的生化指标,1、DN患者KKS活性低，单用ACEI有时效果不明显。2、内源性药物不会对已有病变的肾脏产生可能的药源性损伤。3、不会抑制激肽代谢，避免产生刺激性咳嗽的副作用。,怡开治疗DN 和ACEI相比有如下优点：,更 有 效 更 安 全 更 经 济,钙离子拮抗剂应用说明,非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜用，加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低,饮食治疗-限制蛋白质摄入量,益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFR下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者：1.01.2 g/kgday早期DN患者：0.8 1.0 g/kgday临床DN患者：0.6 0.8 g/kgdayDN尿毒症者：0.6 g/kgday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占50%,噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾脏保护作用及临床应用,谢谢,