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1、抗癌类药物,概述海洋生物生物碱喜树碱紫杉醇,肿瘤的发生及影响因素：癌(恶性肿瘤):定义癌症的发生与很多因素有关。癌症对人类健康的危害。控制癌症仍是医学界的一大难题,抗肿瘤药：凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控制肿瘤的增长的药物治疗恶性肿瘤的三大手段：药物治疗、外科手术、放射治疗。,海洋生物MARINE NATURE,概述海洋生物特点主要研究领域发展趋势海洋天然产物的化合物类型,概 述一、海洋知多少？,二、海洋生物的特点生活环境次生代谢产物化合物结构开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际应用价值。,三、目前海洋生物研究的主要领域,目前对海洋产物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究与开发：
2、发现新结构。海洋生物工程。,1.预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物海洋生物不饱和脂肪酸、抗心脑血管疾病海洋药物、海洋生物毒素,目前海洋生物生物活性研究的主要领域,xiao,2.具有抗癌活性的海洋生物,NCI正在进行临床试验的海洋药物,美国国家癌症研究所,3.抗微生物感染海洋生物第一个海洋生物抗生素头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；广谱低毒抗生素伊他霉素；海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。,其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料鲎（hou）试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。,四、海洋药物
3、研究的发展趋势,半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段。现有技术集成组装是现实可行的新途径。,海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。,生 物 碱(Alkaloids),主要内容,概述生物碱的分类与结构生物碱的理化性质生物碱的提取分离,历史及发展国外，1803年，第一个生物碱那可汀 我国，1765年本草纲目拾遗中,第一部分 概述,天然 含氮；碱性 能和酸结合；氮原子在杂环内；有 生理活性。,生物碱的定义,低分子胺类：除外,分布和生理活性1.分布高等植物 低等植物,2.生理活性
4、有生理活性，如：吗啡 麻黄碱 可待因 小檗碱 罂粟碱 莨菪碱,一、分类方法 物来源 生源途径 氮原子存在杂环母核类型 生源途径结合母核类型,第二部分 生物碱的分类与结构,吲哚类生物碱,喹啉类生物碱,嘌呤类生物碱,萜类生物碱,吡啶类生物碱,大环类生物碱,甾体类生物碱,喹唑酮类生物碱,莨菪烷类生物碱,异喹啉类生物碱,有机胺类生物碱,吡咯类生物碱,按照生源途径结合母核类型,特点：氮原子不在环状结构内。,有机胺类生物碱,二,秋水仙碱,益母草碱,吡咯类生物碱,由吡咯或四氢吡咯衍生的含吡咯环的生物碱,简单的吡咯类生物碱：吡咯里西啶类生物碱：吲哚里西啶类生物碱：,野百合,千里光,一叶萩碱,红古豆碱,吡啶类生
5、物碱,吡啶类生物碱包括由吡啶、哌啶或喹诺里西啶衍生物的生物碱三类,吡啶 哌啶 喹诺里西啶,槟榔碱,羽扇豆碱,烟碱（尼古丁）,异喹啉类生物碱,异喹啉,1苄基异喹啉类生物碱双苄基异喹啉类生物碱原小檗碱类生物碱阿朴啡型生物碱吗啡烷生物碱苯骈菲里啶类生物碱苯骈喹诺里西啶类生物碱吡咯骈菲里啶生物碱普罗托品类生物碱,1苄基异喹啉类生物碱在异喹啉或四氢异喹啉基核的C1位上连接有一苄基的生物碱。,异喹啉,四氢异喹啉,罂粟碱,罂粟碱盐酸盐,双苄基异喹啉类生物碱 由二分子苄基异喹啉衍生物通过醚氧键结合而成的生物碱。,厚果唐松草碱,原小檗碱类生物碱 由苯甲基四氢异喹啉衍变而来，可分为季胺和叔胺两种,小檗碱（黄连素）
6、,阿朴啡型生物碱阿朴吗啡的衍生物 N-甲基苄基异喹啉分子内脱去二个氢原子，苯环与苯环相结合形成了菲核。如：紫堇碱、蝙蝠葛氧代异阿朴啡等。,阿朴菲,土藤碱,阿朴菲,吗啡烷生物碱 具有吗啡烷基团，属于苄基异喹啉的衍生物。,均从罂粟中提取出来,吗啡,可待因,海洛因,罂粟籽以前被用作调料,美丽的罂粟花,罂粟果-提取的主要原料,苯骈菲里啶类生物碱(-萘菲啶生物碱）具有三个骈合环。,血根碱,白屈菜碱,苯骈喹诺里西啶类生物碱(苯骈喹诺里西啶的衍生物，也是异喹啉的衍生物）由一个苯骈喹诺西啶和一个异喹啉环组成。如:吐根碱和吐根酚碱。,吐根碱,吡咯骈菲里啶生物碱苄基苯乙胺类生物碱,石蒜碱,普罗托品类生物碱(原鸦片
7、碱或原托品类生物碱）含一个十元氮杂环，且在C-14位有酮基。与原小檗碱和小檗碱类的区别是7，14位的C-N键断裂。如：原鸦片碱、缢缩马兜铃碱等。,原托品碱,吲哚类生物碱含有吲哚环,吲哚,简单的吲哚类生物碱萝芙木碱类生物碱长春碱类生物碱麦角碱类生物碱钩藤碱类生物碱毒扁豆碱类生物碱,毒扁豆碱,利血平（萝芙木）,麦角新碱,莨菪烷类生物碱,阿托品,古柯碱(可卡因)毒品,喹啉类生物碱,简单的喹啉类生物碱金鸡纳生物碱喜树生物碱,喜树碱,喹唑酮类生物碱,嘌呤类生物碱,甾体类生物碱,（一）孕甾烷生物碱（二）环孕甾烷生物碱（三）胆甾烷生物碱 1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类,萜类生物碱,大环类生物碱,三、生物碱
8、在植物体中的积累和储藏,1.生物碱的代谢；2.生物碱的积累；3.生物碱的储藏 4.生物碱在转移阶段,积累和储藏的结果：(1)同种植物(2)同属植物(3)同种植物中,生物碱的存在形式：,盐；游离；以酯、苷及NO化合物,第三部分生物碱的理化性质,一、物理性质1.组成：C、H、O、N；2.状态：固体（3）固体,液体生物碱的特点,（1）,（2）,3.味道：4.颜色：,5.熔点：6.旋光性：,7.溶解度：1）亲脂性生物碱 2）季铵型生物碱 3）一些小分子生物碱4）具有羧基的生物碱，5）具有内酯（或内酰胺）结构的生物碱,二、常见生物碱碱性规律：,胍季铵碱烷胺类（仲胺，叔胺）芳胺类（芳杂环）酰胺类通常情况下
9、碱性强弱与pKa大小的关系如下：pKa 11 pKa 711 pKa 27 pKa 2,三、生物碱的检识1.生物碱沉淀反应,生物碱的酸水溶液+生物碱沉淀试剂,沉 淀,应用注意点：1 2,应用：,碘化铋钾试剂：碘化汞钾：碘碘化钾：磷钼酸试剂：硅钨酸试剂：苦味酸试剂：硫氰酸铬钾（雷氏铵盐）：,应用：用于中药中生物碱的预试 用于分离纯化生物碱 用于生物碱的鉴定和含量测定,2.生物碱的显色反应,1%矾酸铵的浓H2SO4+吗啡+可待因+莨菪dang碱 1%钼酸钠的浓H2SO4+乌头碱+小檗碱+吗啡+和利血平+阿托品,30%甲醛0.2ml+10ml浓H2SO4+吗啡+可待因 浓H2SO4+乌头碱+小檗碱+
10、阿托品 浓HNO3+小檗碱+秋水仙碱+咖啡碱,第四部分 生物碱的提取分离,（一）总生物碱的提取：溶剂提取法,关键 溶剂的选择,溶 剂,选择依据 生物碱的存在状态（游离、盐）及溶解性,1.盐易溶于水,水或酸水提取法,浸渍/渗漉/煎煮,酸水提取液（盐）,总生物碱,2.盐、游离均易溶于醇,醇（甲、乙）类溶剂提取法,醇提取液（盐 游离）,总生物碱,较纯的总生物碱,3.游离易溶于有机溶剂（原料须碱化）,亲脂性有机溶剂提取法,提取液（游离）,回收,总生物碱,附注：,离子交换树脂法中药酸水提取液（盐）,流出液（水性杂质）,树脂柱（RSO3BH+）,总生物碱,2.酸碱处理法,提取浓缩液（水）或浓缩物,酸水处理
11、，过滤,不溶物（脂溶性杂质）,酸水液（盐）,碱水液（水溶性杂质）（水溶性生物碱）,氯仿液（游离）,回收,较纯的总生物碱,（二）水溶性生物碱（季铵类）的提取,上述碱水液,酸水液,雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐）,丙酮液,生物碱盐酸盐,丙酮液,漉液（生物碱硫酸盐）,生物碱盐酸盐,1.雷氏铵盐沉淀法,2.溶剂法,上述碱水液,水溶液（水溶性杂质）,有机溶剂,回收,水溶性生物碱,（三）生物碱的分离,1生物碱的初步分离 分离依据：特殊官能团：,分离流程：,总生物碱的酸水液（盐）,氯仿萃取,1.氯仿液（弱碱性生物碱）,碱水液,CHCl3液,CHCl3液,回收,酚性弱碱性生物碱,回收,非酚性弱碱性生物碱,2、酸水
12、液（强，中强碱性生物碱）,CHCl3液,碱水液,沉淀,分解沉淀,水溶性生物碱（强季铵碱）,碱水液,CHCl3液,回收,非酚性中强碱性生物碱,CHCl3液,回收,酚性中强碱性生物碱,2生物碱的单体分离（1）利用生物碱的碱性差异分离（依操 作方式的不同，分离方法有二种）,混合总生物碱,酸水液（盐）,生物碱由弱到强依次被分离,CHCl3溶液(游离),生物碱由强到弱依次被分离,附注：用方法二分离时，应采用多缓冲纸色 谱（分配原理）进行先导分离。碱性弱的生物碱易游离 碱性强的生物碱易成盐,（2）利用生物碱的极性（溶解性）差异分离 分子结构的不同 对特殊溶剂的溶解性能不同而分离,苦参碱和氧化苦参碱混合物,
13、CHCl3 液,沉淀（氧化苦参碱）,母液（苦参碱）,苦参碱,氧化苦参碱,汉防己甲素和汉防己乙素混合物,冷苯溶解,不溶物（汉防己乙素）,冷苯液,回收,汉防己甲素,汉防己甲素 R=CH3 汉防己乙素 R=H,（3）利用生物碱盐的溶解度不同分离麻黄碱和伪麻黄碱混合物,甲苯溶液,草酸溶液,结晶（草酸麻黄碱）,母液（草酸伪麻黄碱）,盐酸麻黄碱,盐酸伪麻黄碱,（4）利用特殊官能团的性质进行分离,含羧基的生物碱 含酚羟基的生物碱 含内酯或内酰胺结构的生物碱,吗啡和可待因混合物,氯仿溶液,碱水液,CHCl3液,回收,可待因,CHCl3液,吗 啡,回收,（5）利用色谱法进行分离,生物碱（游离）为脂溶性成分，适合
14、于，吸附剂多用，流动相为：,对一些极性很近似或极性较大的生物碱的分离，。高效液相色谱 气相色谱，干柱色谱，制备性薄层色谱等也经常用于生物碱的分离。,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱混合物,高三尖杉酯碱 二者混合物 三尖杉酯碱,紫杉醇喜树碱,紫杉醇是什么,从红豆杉属植物中得到化学名为5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R.3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 分子式：C47H51NO14;分子量：853.89,理化性质：,针状结晶（甲醇一水），熔点：213-216（分解）可溶于等有机溶剂，难溶于水，不溶于石油醚,药理
15、作用,多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝分裂抑制剂。广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等，还能使肝癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高而增加。,1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。,紫杉醇的来源,紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。,紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位树皮中也只有万分之二左右。,1995年野生红豆杉
16、被列为国家一级保护植物，相当于“植物中的大熊猫”，严禁砍伐。,紫杉醇来源的最新设想,可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中，它的繁殖速度可以比地面高出许多倍，,最好的抗癌药物。1992年,美国FDA正式批准紫杉醇治疗晚期卵巢癌（商品名为Pachtaxel）。有机化学家们关于紫杉醇的全合成研究,目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面：1.从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫杉类化合物或可供半合成的天然产物2.非天然获取紫杉醇的方法研究：（1）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合成；（2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线；（3）细胞培养方法3紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药
17、效基团的寻找及作用机制的研究.,获取,天然提取分离主要方法有:提取有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法；分离精制柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法。,紫杉醇的发展前景,目前世界上最好的抗癌药物之一，是国际市场最畅销、最热门的抗癌新药是人类未来20年最有效的抗癌药物,喜树碱,来源研究现状喜树碱衍生物物理性质化学性质提取方法,来源,山茱萸目(Cornales)珙桐科(Nyssaceae)乔木最早的文字记载是1848年的植物名实图考),研究现状,1966年，Wall博士分离得到了抗癌活性物质喜树碱(Campotheeine，CPT)1971-1975：研究
18、热潮出现毒副作用，研究减少1985年Hiang揭示了喜树碱抑制拓扑异构酶I(Topo1)的独特抗癌机理，重新成为热点,从喜树果实、根、树皮中发现31种化合物，其中喜树碱及其衍生物10余种，并有数百种衍生物被合成目前喜树碱类药物已进入临床阶段,喜树碱的溶解性,不溶于水，难溶于一般溶剂，I可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯一可溶于碱、吡啶、二甲亚砜、氯仿一甲醇混合液，溶液显特征的蓝紫色光，溶解度小于，难溶于甲醇、氯芳、丙酮，微溶于甲醇一氯仿混合液,其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，酸化后又重新生成喜树碱，溶于硫酸显黄绿色，紫外下显黄绿色荧光。喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯与碘化钠一丙酮
19、反应形成碘代乙酯。,喜树碱的制备,喜树碱及其衍生物可通过从植株提取、全化学合成和半化学合成三种方法获得,早期的提取方法Monroe EWall博士将植物原料通过热庚烷去除无效成分，乙醇提取、浓缩后经氯仿一乙醇萃取，再用氯仿萃取丽获得高活性成分，通过硅胶G柱层析，并重结晶，得到喜树碱,生产的提取方法传统：根、果等磨粉+70一80的乙醇浸泡，渗漉，收集渗漉液，浓缩，静止过夜，过滤滤液用氯仿提取数次，提取液浓缩至析出结晶，后重结晶得到喜树碱,现在：将喜树碱提取浓缩液大孔吸附树脂柱层析，获得喜树碱粗品，再经重结晶得纯品。该工艺改变了原提取率低，纯度低，成本高，环境污染严重的弊病。使喜树碱的产率达4783，产品纯度达975”,中国科学院上海药物研究所的林隆泽等通过将喜树果磨粉，乙醇渗漉，浓缩，氯仿提取，水相碱化后用氯仿或乙酸己酯提取，硅胶层析得目标产物；有机相浓缩溶剂处理或甲醇、氯仿重结晶得到产物,喜树碱类药物的研发成为热点全球共有几十家分布于美国、法国、日本、意大利等国的科研机构和制药公司从事相关研究喜树碱将是未来极有前途的抗癌药物,
