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1、 起草/审阅/批准部门姓名签名日期起草人QC审核人部门审核人QA审核人批准人分发：1.目的32.范围33.责任者34.偏差和变更35.盐酸伊立替康工艺研究分析图46.初步风险分析46.1.风险评估46.1.1.风险鉴别与分析47.工艺研究内容67.1.配制67.1.1.试验设计67.1.2.试验操作77.1.3.测定指标87.2.活性炭吸附87.2.1.概述97.2.2.试验设计97.2.3.试验操作107.2.4.测定指标107.3.调节pH117.4.滤过147.5.灌封147.6.湿热灭菌147.6.1.概述147.6.2.试验设计157.6.3.试验操作157.6.4.测定指标151.
2、 目的本报告叙述、总结了盐酸伊立替康的工艺研究过程、确定相关工艺参数。2. 范围本报告各项试验数据是依据盐酸伊立替康注射液工艺研究方案（LXP1201M-RPT-5105-01）进行试验得出。报告的实验参数包括：盐酸伊立替康注射液的配制方法（加料顺序、溶液温度）；活性炭吸附（用量、吸附温度、吸附时间、溶液pH值），滤膜过滤、灭菌（温度、时间）。3. 责任者表- 1姓名验证实施分工起草验证方案，进行验证，编制验证报告按照验证方案进行验证组织实施验证，对验证报告审核对验证报告结果审核对验证监督和组织定稿4. 偏差和变更 无5. 盐酸伊立替康工艺研究分析图图- 1 工艺分析6. 初步风险分析6.1.
3、 风险评估6.1.1. 风险鉴别与分析表- 2相对风险排名概述低风险广泛可接受风险，无需进一步研究。中度风险可接受风险，需要进一步研究以降低风险高风险不可接受风险，需要进一步研究以消除降低风险表- 3工艺过程的风险评估注射液检验指标工艺步骤配制活性炭吸附调节pH过滤灌封灭菌溶液的颜色与澄清度低低低低低低澄明度低低低低低低含量低高低中低低不溶性颗粒低低低低低低有关物质高高低低低高热原低高低低低低无菌低低低低低高表- 4原料风险评估说明工艺步骤产品质量属性说明配制溶液的颜色与澄清度盐酸伊立替康注射液为澄清的溶液，配置过程以后还有吸附和过滤以及含量检测，配制过程对这些指标的风险较低。澄明度不溶性颗粒
4、含量有关物质本品配制过程需要加热，加热过程可能会引起主药的降解，因此风险等级为高。活性炭吸附溶液的颜色与澄清度活性炭吸附会增加溶液澄清度和澄明度，不溶性颗粒在以后过滤工序会除去，风险等级为低。澄明度不溶性颗粒有关物质活性炭可能对主药有吸附作用，活性炭吸附的温度一般较高可能引起主药降解，风险等级高。活性炭吸附的主要目的为含量热原调节pH溶液的颜色与澄清度原研制剂的pH值为3.03.8，最佳的pH为3.5。本样品的处方与原研制剂一致，pH值也一致，风险等级低。澄明度不溶性颗粒有关物质含量过滤溶液的颜色与澄清度注射液过滤的常规工艺会改善溶液澄清度、澄明度以及不溶性颗粒。滤膜一般为惰性材料，不会引起主
5、药降解。风险等级低。澄明度有关物质不溶性颗粒含量滤膜可能会吸附主药，风险等级中灌封溶液的颜色与澄清度灌封过程的对以上关键指标的影响较低。澄明度含量不溶性颗粒有关物质灭菌溶液的颜色与澄清度预试结果表明，加热溶解后的样品溶液放冷不会析出，风险登记低。澄明度含量不溶性颗粒有关物质终端灭菌的温度较高，可能降解主要。终端灭菌需要保证无菌水平。风险等级高。无菌7. 工艺研究内容表- 5盐酸伊立替康处方组成盐酸伊立替康注射液40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】山梨醇45.004.50无稳定剂CP乳酸0.900.09无酸化剂CP注射用水1
6、ml无溶媒CP盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP7.1. 配制7.1.1. 试验设计盐酸伊立替康注射液的预试验结果显示，本品配制方法应采用直接稀配，并且需要加热溶解。配制工艺研究中需要确定的工艺参数为加料的顺序，配制溶液的温度。设计以下试验：选用加料顺序和溶液温度两个因素，进行正交试验。表- 6 配制因素水平因素A: 加料顺序 B: 溶液温度1山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康一起加入602先加山梨醇和乳酸，待溶解后，加入盐酸伊立替康703NA80表- 7配制正交试验试验号加料顺序溶液温度实验顺序1：A1B116052：A1B217033：A1B318044：A2B126065：A2B227
7、026：A2B32801配制过程中不断搅拌，配制过程结束时间以目测辅料和原料药完全溶解、溶液澄清为限。记录每个配制试验的搅拌时间。7.1.2. 试验操作每个试验的样品量为10支。表- 8 试验样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】400mg山梨醇45.004.50无稳定剂CP900mg乳酸0.900.09无酸化剂CP18mg注射用水1ml无溶媒CP20ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP7.1.3. 测定指标每个试验样品测定指标及方法见表- 9分析方法及可接标准检验指标分析方法编号
8、（SOP编号）性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-017.1.4. 试验结果表- 10配制试验结果试验号配制时间有关物质性状pH杂质数量总杂质%1：A1B170.21黄色澄清液体2：A1B260.22黄色澄清液体3：A1B370.20黄色澄清液体4：A2B170.27黄色澄清液体5：A2B260.21黄色澄清液体6：A2B370.18黄色澄清液体以总杂质的量作为指标对上述正交试验进行方差分析，结果见表- 11溶液配制方差分析来源偏差平方和自由度F 比率p 值 F加料顺序0.0001500010.15790.7295
9、溶液温度0.0025000021.31580.4318误差0.001900002总体0.004550005方差分析结果表明，加料顺序、选定的溶液温度对总杂质均无显著性影响，直观分析以75的溶液温度最为合适。7.1.5. 综合分析及结论7.2. 活性炭吸附-17.2.1. 概述表- 12活性炭吸附常规特性常用量常用量为0.1%0.5%(W/V)对主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂，活性炭的用量最好控制在0.05%(W/V)，并通过计算适当增加主药投料量。溶液环境活性炭在酸性溶液中(pH：35)吸附作用较强吸附温度活性炭的临界吸附温度为4550 ，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附效力较差。吸
10、附时间加热煮沸后吸附2030分钟7.2.2. 试验设计根据配制试验结果，选用最佳的配制方法，配制溶液。进一步考察活性炭吸附的条件。活性炭吸附工艺研究中需要确定的工艺参数为活性炭的用量，吸附温度，吸附时间。设计以下试验：选用活性炭用量、吸附温度、吸附时间和pH值3个因素，进行正交试验。表- 13 吸附因素水平因素A: 活性炭用量 (W/V)B: 吸附温度C:吸附时间 分钟10.1%602020.3%703030.5%8040表- 14吸附正交试验试验号A;活性炭用量(W/V)B：吸附温度C：吸附时间分钟D：pH值实验顺序1：A1B1C1D10.165202.842：A1B2C2D20.17530
11、3.323：A1B3C3D30.185403.864：A2B1C2D30.365303.895：A2B2C3D10.375402.836：A2B3C1D20.385203.377：A3B1C3D20.565403.318：A3B2C1D30.575203.889：A3B3C2D10.585302.85注：上述试验样品，继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺：过滤，灌封，于121灭菌30min。该样品视测定指标结果，决定是否检测热原。7.2.3. 试验操作表- 15 试验的样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企
12、业标准【2】10g山梨醇45.004.50无稳定剂CP22.5g乳酸0.900.09无酸化剂CP450mg注射用水1ml无溶媒CP500ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。制备方法如下：（1）取500ml超纯水，在水浴锅上加热至75，保温。（2）按上表的投料量加入辅料和原料药，搅拌使溶解（约10min）。（3）取出，放冷至室温，备用。（4）按表- 14进行吸附试验，每个条件平行操作2份样品，每份样品取样20ml。7.2.4. 测定指标测定活性炭吸附前后的各项指标。每个试验样品测定指标及方法见表- 16分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编
13、号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03溶液澄清情况目视7.2.5. 试验结果对正交试验的结果进行分析，采用直观分析法和方差分析法分别分析含量和有关物质2个指标。表- 17 活性炭吸附正交试验结果试验号含量%有关物质性状pH杂质数量总杂质%吸附试验前黄色澄清液体1：A1B1C1D197.0550.185黄色澄清液体2：A1B2C2D296.9350.20黄色澄清液体3：A1B3C3D395.3950.285黄色澄清液体4：A2B1C2D394.1060.215黄色澄
14、清液体5：A2B2C3D195.2660.245黄色澄清液体6：A2B3C1D292.3460.275黄色澄清液体7：A3B1C3D290.7150.24黄色澄清液体8：A3B2C1D392.7060.28黄色澄清液体9：A3B3C2D191.1460.33黄色澄清液体表- 18以含量为指标直观分析A;活性炭用量(W/V)B：吸附温度C：吸附时间分钟D：pH值Ti12.893152.818052.820452.83395Ti22.816852.848852.821552.79965Ti32.745452.788552.813452.82185Ki10.964383330.939350.9401
15、50.94465Ki20.938950.94961670.940516670.9332167Ki30.915150.92951670.937816670.9406167R0.049233330.02010.00270.0114333根据直观分析计算表可知，最佳水平组合为：活性炭用量0.1%（w/v），温度为75，时间为20分钟，pH为2.8。根据极差的大小可知，影响的主要次序为：活性炭用量温度pH值时间。表- 19以含量为指标方差分析来源偏差平方和DF均值F 比率F0.1F0.05活性炭用量0.0036372220.00181861282.6122779919吸附温度0.0006061120.
16、00030305547.09479419919吸附时间0.0000128720.00000643519919pH值0.0002017520.00010087515.67599079919误差0.0000128720.000006435总体0.004457948因本正交设计表为饱和的正交表，没有空白列，由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道，因此选用吸附时间的误差作为试验误差。从表- 19可知，活性炭用量对含量在显著水平为0.1时影响显著，吸附温度在0.05显著水平上影响显著，吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。表- 20以有关物质为指标直观分析A;活性炭用量B：吸附温度C：吸附时间
17、D：pH值Ti10.670.640.740.76Ti20.7350.7250.7450.715Ti30.850.890.770.78Ki10.223333330.21333330.246666670.2533333Ki20.2450.24166670.248333330.2383333Ki30.283333330.29666670.256666670.26R0.060.08333330.010.0216667根据直观分析计算表可知，最佳水平组合为：活性炭用量0.1%（w/v），温度为65，时间为20分钟，pH为3.3。根据极差的大小可知，影响的主要次序为：温度活性炭用量pH值时间。表- 21以
18、有关物质为指标方差分析来源偏差平方和DF均值F 比率F0.1F0.05活性炭用量0.00553888920.00276944432.16129039919吸附温度0.01077222220.00538611162.54838719919吸附时间0.000172 28.61111E-0519919pH值0.00073888920.0003694444.290322589919误差0.000172 28.61111E-05总体0.017222228因本正交设计表为饱和的正交表，没有空白列，由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道，因此选用吸附时间的误差作为试验误差。从表- 21可知，活性炭用量和
19、吸附温度在0.05显著水平上影响显著，吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。图- 2以含量为指标预测图- 3以有关物质为指标预测7.2.6. 综合分析及结论活性炭吸附试验结果表明，活性炭用量和吸附温度对主药的含量、有关物质有显著的影响。活性炭用量越少越好，吸附温度对有关物质的影响比对含量的影响更为显著，温度越低越好。由于活性炭吸附的主要目的为除去热原，较少的活性炭用量、较低的吸附温度能否有效除去热原需要进一步考察。7.3. 活性炭吸附-27.2的试验结果表明，活性炭对主药的吸附明显，而且随着活性炭用量增加而增加，因此需要优化活性炭的用量。在能完全除去热原的前提下，尽可能降低活性炭用量。缩
20、小筛选范围，设计以下试验。7.3.1. 试验设计根据配制试验结果，选用最佳的配制方法，配制溶液。对活性炭的用量缩小范围进行筛选。吸附温度：配制后于60保温。吸附时间选用30min。设计以下试验：表- 22 活性炭用量优化试验活性炭用量 (W/V)吸附温度吸附时间 分钟10.05%603020.1%603030.2%6030注：上述试验样品，继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺：过滤，灌封，于121灭菌30min，检测热原。7.3.2. 试验操作表- 23 试验的样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【
21、2】5g山梨醇45.004.50无稳定剂CP11.25g乳酸0.900.09无酸化剂CP225mg注射用水1ml无溶媒CP250ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。制备方法如下：（1）取250ml超纯水，在水浴锅上加热至75，保温。（2）按上表的投料量加入辅料和原料药，搅拌使溶解（约10min）。（3）取出，于60保温，按表- 22进行吸附试验，每个条件平行操作2份样品，每份样品量20ml。（4）调节pH至3.5。（5）0.45m滤膜过滤。（6）灌封。（7）灭菌，121 15分钟。7.3.3. 测定指标测定活性炭吸附前后的各项指标。每个试验样品测定
22、指标及方法见表- 24分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03热原7.3.4. 试验结果对活性炭用量优化试验的结果进行分析。表- 25 活性炭用量优化试验号活性炭用量含量%有关物质性状pH杂质数量总杂质%吸附试验前黄色澄清液体10.05%黄色澄清液体20.1%黄色澄清液体30.2%黄色澄清液体7.4. 调节pH本品活性炭吸附过滤后的pH在3.00.2范围内。参照参比制剂，用1mol/L氢氧化钠溶液或0mol/L盐酸溶液
23、将pH调节到3.23.8（以3.5为最佳）。调节pH后，观察溶液澄清情况。7.5. 滤过选择上述最佳工艺参数制备的样品，比较滤过前后各项指标。表- 26分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03溶液澄清情况7.5.1. 试验结果表- 27 过滤试验含量%有关物质%性状pH过滤前过滤后7.6. 灌封灌封，每支2ml，根据含量的情况7.7. 湿热灭菌7.7.1. 概述湿热灭菌的工艺研究主要包括两方面内容：一方面是以药物能否采
24、用湿热灭菌工艺为目标的研究，另一方面是以确定湿热灭菌工艺的具体灭菌条件或者工艺参数为目标的研究。根据灭菌工艺选择决策树，进行研究盐酸伊立替康注射液的灭菌工艺。图- 4 灭菌决策图7.7.2. 试验设计根据上述工艺研究结果，选用配制、吸附方法，配制溶液。进一步考察灭菌工艺条件。表- 28 灭菌试验试验号灭菌方法1121 15分钟2116 40分钟3116 30分钟7.7.3. 试验操作表- 29 试验的样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】5g山梨醇45.004.50无稳定剂CP11.25g乳酸
25、0.900.09无酸化剂CP225mg注射用水1ml无溶媒CP250ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。制备方法如下：（1）取500ml超纯水，在水浴锅上加热至75，保温。（2）按上表的投料量加入辅料和原料药，搅拌使溶解（约10min）。（3）加入活性炭0.25g（0.1%），于75搅拌吸附30min，趁热过滤，滤液放冷。（4）用1mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.5。（5）用0.22m滤膜过滤。（6）滤液，灌封于2ml棕色安瓿中。（7）取样品3份，每份10支安瓿，分别按表- 28条件灭菌。7.7.4. 测定指标测定灭菌前后
26、的各项指标。每个试验样品测定指标及方法见表- 30分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03澄明度LXP1201M- AM-B-03不溶性颗粒LXP1201M- AM-C-01装量LXP1201M-AM-B-01可见异物LXP1201M-AM-H-01溶液颜色LXP1201M- AM-A-01溶液澄清度LXP1201M- AM-B-01热原LXP1201M- AM-D-01无菌LXP1201M- AM-H-017.7.5. 试验结果表- 31终端灭菌试验结果试验号灭菌方法有关物质%性状pH0灭菌前0.4264%1121 15分钟0.4421%2116 40分钟0.4865%3116 30分钟0.4219%4市售品0.2621%5原料0.2533%注：USP35方法27.7.6. 结果分析
