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1、他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据,许东航（浙江大学医学院附属第二医院药剂科）,ATPIII 2004修订标准,极高危（在有心血管病变基础上具有：DM，吸烟，代谢综合症，ACS）：LDL-C70 mg/dL(1.8mmol/L）需强化治疗高中危：LDL100 mg/dl(2.0mmol/L)下降30-40%,心与脑的对话：神经科医生的尴尬血脂调控是卒中防治的重要手段脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与不足血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南06年7月-9月，经过3次专家讨论完成建议,为什么要建议?,SPARCL（积极降胆固醇治疗预防卒中再发）新英
2、格兰杂志2006年8月10日发表缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版2006年2月和6月ASA发表NCEPATP指南的补充说明 2004发表即将发表的中国成人血脂异常防治指南他汀安全性工作报告 2006年4月美国脂质学会(NLA)各种他汀的荟萃分析资料,建议主要参考文献,胆固醇与卒中是否相关?,建议回答的第一个问题：,冠心病,既往对于血管病的认识,血脂异常,脑卒中,高血压,病理学机制提示：胆固醇与卒中有相关性,血清胆固醇mg/dL(mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H,et al.N Engl J Med.1989;320
3、:904-910.,胆固醇水平与缺血性卒中相关,缺血性卒中危险比率,总胆固醇水平(mmol/L),Int J Epidemiol.2003;32:563-572,亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析,在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中危险也增加 TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(一),血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。,胆固醇与卒中的关系,降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?,建议回答的第二个问题：,非他汀试验,他汀试验,50,25,0,-25,-50,50,2
4、5,0,-25,-50,卒中变化（),10,20,30,10,20,30,40,胆固醇变化,胆固醇变化,降低胆固醇不一定减少卒中的发生,HELSINKI,LRC,OSLO,POSCH,UPJOHN,CDP2,WHO,y=4.5+0.12x R2=0.0005,y=-15-0.69x R2=0.20,LIPID,WOSCOPS,4S,CARE,MIRACL,Napole PD et al.European Heart Journal.2002;23:1908-1921,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度(%),LD
5、L-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低,稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL,改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶,降低LDL-C获益35-80%,降压减少心梗减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(二),现有证据表明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的基础上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。,降胆固醇治疗与卒中风险降低,他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?,建议回答的第三个
6、问题：,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少21%卒中危险性,他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,降压联合降脂治疗的里程碑研究,Sever PS
7、 et al.Lancet 2003;361:1149-1158.,降压治疗,立普妥10mg降脂治疗,40%,冠心病,脑卒中,16%,Sever PS et al.Lancet 2003;361:1149-1158.,立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,阿托伐他汀糖尿病协作研究,Colhoun HM,Thomason MJ,Mackness MI,et al.Diabet Med.2002;19:201-211.,21(1.5%),24(1.7%),51(3.6%),83(5.8%),立普妥*,48%(11-69),39(2.8%),脑卒中,31%(-16-59
8、),34(2.4%),冠脉血管重建,36%(9-55),77(5.5%),急性冠脉事件,37%(17-52)p=0.001,127(9.0%),主要终点,危险性比率 危险降低(CI),安慰剂*,事件,*N(%随机化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好 安慰剂更好,Colhoun HM,Thomason MJ,Mackness MI,et al.Diabet Med.2002;19:201-211.,CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(三),有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控
9、血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。,他汀对卒中的一级预防,他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?,建议回答的第四个问题：,*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.;IDEAL:Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:
10、2437-2445;ASCOT-LLA:Sever PS et al.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:Byington RP et al.Circulation.2001;103:387-392;HPS:Hert Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.,既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少,Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.,HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中,辛伐他汀,安慰剂
11、,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有脑血管病史n=3280,无脑血管病史n=17,256,卒中再发率(%),再发事件169,再发事件170,*P.05.,4.8*,3.2,发生事件275,发生事件415,积极降胆固醇预防卒中再发,1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CVD patient populations,SPARCL 针对新的患者群：有卒中/TIA史但无冠心病,阿托伐他汀 80 mg/天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或T
12、IA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl,SPARCL：研究设计,4732名患者,双盲阶段,主要终点致死或非致死脑卒中,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395,注：单位,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,基线特征,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,140,120,60,20,0,百平均LDL-C(mg/dl
13、),100,80,40,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C：133mg/dl,1%,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,主要终点：致死或非致死卒中,随机分组后时间（年）,16,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,*治
14、疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,预设分析和事后分析,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：卒中或TIA,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要终点：主要冠脉事件,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和
15、基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,肝脏和肌肉不良事件,The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,结论,SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠
16、心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。,有缺血性卒中或/TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。对于有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中/TIA极高危患者和伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者），均推荐强化他汀治疗，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅
17、度在40%以上，并定期监测血脂水平。,他汀对卒中的二级预防,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(四),他汀应用的具体临床问题,他汀的剂量选择他汀的用药时机他汀的治疗疗程,从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,现有他汀降LDL-C 30-40%所需剂量(标准剂量),现有他汀降LDL-C幅度40%所需剂量(强化剂量),Law MR.BMJ 2003:326;1-7,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人,美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予
18、降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组,Mitchell S.V.Elkind,Alexander C.Flint,Robert R.Sciacca et al.Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality.Neurology 2005;65:253-258,提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后,急性期使用他汀的
19、证据,他汀用药时机：The sooner,the better,多项研究表明：他汀可以改善急性期卒中患者临床预后,436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后SPARCL研究
20、：入选卒中/TIA患者6个月，支持缺血性卒中/TIA后尽早使用他汀的观点,Yoon SS,et al.BMC Medicine.2004,2:4.Meritxell Gomis,et al.Storke.2004;35:1117-1123.Moonis M,et al.Stroke.2005;36:1298-1300.,急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性,提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以，显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段,In Hospital In
21、itiation of Lipid-Lowering Therapy After Coronary Intervention as a Predictor of Long-term Unilization.Herbert D.Aronowk Gian M.Novaro,Michael S.Lauer.Et al.Arch Intern Med,2003;163:2576-2582,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,缺血性卒中/TIA患者应根据基线LDL-C水平和目标值，建议早期选
22、用合适的他汀种类和剂量治疗。有研究证据支持对于缺血性卒中/TIA的患者，建议长期持续他汀类药物治疗。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少卒中/TIA的风险。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(五),他汀的使用剂量、时机和疗程,他汀安全性我们担心什么?,他汀治疗与脑出血他汀治疗与肝、肌肉损害,Adapted with permission from Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,他汀更好 安慰剂更好,*他汀 vs 常规治疗,试验,危险比率(95%Cl),HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIP
23、IDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl),HR 0.90(0.65-1.22),P=.15,1.0,0.5,0.2,0.05,3.0,10.0,META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血,荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血,流行病学：只有舒张压高，胆固醇极低的病人颅内出血风险增加,胆固醇水平(mg/dL),卒中发生率（1/10,000),Iso H,et al.N Engl J Med 1989;320:904,DBP90mmHg,DBP90mmHg,DBP90mmHg,DBP90mmHg,颅内出血,非出血性卒中,美国脂质学会（NLS）他汀安全性评估工作组报告2006年4
24、月,他汀治疗的肝脏毒性,结论：肝功能衰竭的发生率，使用他汀者与普通人群相似在已上市的他汀中，严重肝毒性事件少见接受他汀治疗者应考虑常规监测肝功能,Jacobson TA.Am J Cardiol.2006;97(suppl)7:89C-94C,ALT升高与 LDL-C 降幅有关,Jacobson TA.Am J Cardiol.2006;97:44C-51C,03年12月份更新的数据库,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,西立伐他汀总的他汀类(包括西
25、立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀,他汀与肌毒性,Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗
26、的风险-获益情况,现有证据表明，对于冠心病患者或冠心病风险人群中，他汀治疗未明显增加脑出血风险。现有资料表明，长期使用他汀类药物是安全的。他汀治疗前及治疗中，应定期监测临床症状及肝酶（ALT）、肌酸激酶（CK）变化，如出现监测指标持续异常并排除其他影响因素，应减量或停药观察。(供参考：ALT正常上限3倍，CK正常上限5倍，停药观察)。,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(六),他汀的安全性,Thank you for attention!,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C
27、超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,他汀类药物的安全性,不良反应发生率为西立伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀;横纹肌溶解发生率为西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐他汀,英国的处方情况及不良反应数据(19962000),他汀类药物的安全性,西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率是其它几种他汀药物的1680 倍,单独应用西立伐他汀为10 50 倍。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀的致死性横纹肌溶解的报告率分别为0.04、0.04、0.12、0.19和3.16/每百万张处方。氟伐他汀在研究的时间范围内,无致死性横纹肌溶解的报告。,FDA 1997.11 2000.3,代
28、谢,CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等P-糖蛋白：辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因为地高辛就是P-糖蛋白的底物,高血压患者,他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的安全性。他汀类药物和ARB、ACEI及利尿剂等其他降压药合用，经过不同规模的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道,糖尿病患者,氟伐他汀和格列苯脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发生相互作用，因为他们三者
29、的代谢均与CYP2C9密切相关。噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。,器官移植患者,洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为能和环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起横纹肌溶解。普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞争机制而发生相互作用。氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安全。,艾滋病患者,他汀类药物和蛋白酶抑制剂（PI）合用的安全性：目前的治疗指南认为洛伐他汀和辛伐他汀不宜与PI同时使用，阿托伐他汀可以与利托那韦和沙奎那韦联用，但需对CK水平等指标严格监控。氟伐他汀不经CYP3A4酶系统代谢，因此和某些PI联用不良反应风险相对较小。,
