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1、革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,济南军区总医院呼吸内科刘书盈,1,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,革兰阳性球菌葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄,革兰氏阳性球菌种类,2,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,革兰氏阳性球菌感染的变迁,抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的G+为主要致病菌。青霉素的问世得以解决。第一次变迁：上世纪70年代，革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。第二次变迁：自上世纪末，本世纪初开始，革兰氏阳性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如MRS
2、A（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公共卫生问题。,3,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2008CHINET耐药监测网革兰阳性菌菌种分布,4,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2008年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,5,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2008年CHINET监测网各医院凝固酶(-)葡萄球菌MR菌株检出率,6,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA仍有75，67菌株对SMZ/TMP、磷霉素敏感MSSA对内酰胺类、氟喹诺酮类、SMZ/TMP、利福平、磷霉素
3、的耐药率10无万古、替考拉宁、利奈唑胺耐药株,7,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MSCNS(555株)和MRCNS(1723株)的耐药率（%）,MRCNS耐药率MRSA，但仍有约90、65菌株对利福平、磷霉素敏感。MRCNS的耐药率MSCNS无万古、替考拉宁、利奈唑胺耐药株,8,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2008年12家医院粪肠球菌(1495株)和屎肠球菌(1311株)的耐药率（%）,耐药率：屎肠球菌粪肠球菌粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率低，但对氯霉素耐药率大于屎肠球菌少数菌株对万古霉素、替考拉宁耐药，无利奈唑胺耐药株,9,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2008年12家医院738株溶血性
4、链球菌的耐药率（%）,10,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2006年至2009年我院病原菌分布变化,济南军区总医院资料,11,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2006年至今呼吸系统标本病原菌分布变化（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,12,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,脓液，分泌物分离病原菌菌种分布（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,13,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,血培养分离病原菌菌种分布（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,14,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2006年至今中段尿标本病原菌分布变化（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,15,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2009
5、.1-2010.5我院金黄色葡萄球菌分离情况（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,16,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2009年度葡萄球菌对常用抗生素的敏感率（%）,17,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2006年-2009年临床分离的金葡菌对常有抗生素敏感性变迁,济南军区总医院资料,18,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2006年-2009年临床分离凝固酶阴性葡萄球菌对常有抗生素敏感性变迁,济南军区总医院资料,19,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,革兰阳性球菌耐药性增加,耐药肺炎球菌（DRSP）耐红霉素肺炎球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）,20,革兰氏阳性球菌感
6、染现状与治疗,2009.1-2010.5我院MRSA分离情况（按首次分离统计）,济南军区总医院资料,21,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,耐甲氧西林葡萄球菌检出情况（按平均耐药率统计）,济南军区总医院资料,22,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）成为严重的临床问题,！,23,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,细菌耐药的机制,24,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,产酶MLS MRSAVISA/VRSAhVISA,葡萄球菌的主要耐药类型,25,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MRSA耐药的机理,低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a或PBP2)合成PBP2a的基因是mecAmecA基因在
7、MRSA/MRSE菌株中，呈高度保守mecA基因位于大约52Kb的巨大基因群中,可移动，以基因盒的方式从染色体向染色体转移，因此被称为Staphylococcal cassette Chromosome mec(SCC mec),26,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,CA-MRSA和HA-MRSA,27,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,革兰氏阳性球菌对糖肽类的耐药问题,葡萄球菌VISA/VRSAh-VISA肠球菌VRE,28,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,各国h-VISA分离率,29,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,中耐万古霉素的金葡菌（VISA），其MIC值为4 8 mg/L，1996年日本首次发
8、现，绝大多数同时是MRSA高水平耐受万古霉素的金葡菌（VRSA），同时耐碳青霉烯类抗生素。其最小抑菌浓度（MIC）全部32mg/L，并含有VanA基因。至2002年，确证的只有8例，都集中在北美地区。,VISA与VRSA,30,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,异质性VISA（h-VISA）：亲代细菌对万古霉素敏感（2mg/L），而子代中含有少量VISA亚群（4mg/L）。其MIC值为24mg/L。应是 VISA 的前体，是接受万古霉素长期治疗后逐渐产生的，随着这种持续存在的选择性压力，h-VISA 逐渐演变为VISA。,H-VISA,31,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,目前认为临床上VRSA 和
9、VISA罕见，而 h-VISA 可能更常见，尤其在治疗失败的 MRSA 血流感染和心内膜炎患者中，是目前国内临床微生物实验室检测的重点。这三类菌株在临床上不同程度地发生对糖肽类治疗效果减退，许多国外文献已建议多启用新一代抗革兰阳性菌药物，如利奈唑胺、替吉环素、达托霉素、头孢拜普、链阳霉素等治疗这3类细菌感染。,32,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,VISA/h-VISA发生机制,分子杂交实验显示，VISA没有vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，因此VISA并非SA获得了VRE的耐药基因。细胞壁增厚是SA对糖肽类抗生素产生耐药的最重要机制。阻塞现象；亲合陷阱肽聚糖链间交联减少其他
10、：生长速度减慢；抵抗溶葡萄球酶的耐受性增加；青霉素结合蛋白改变；自溶活性下降.金葡菌对糖肽类的耐药性是细菌在抗生素选择性压力的不断作用下突变所致，该突变是一个涉及染色体上多个位点变化的渐进过程。之所以目前此类菌株尚少，是由于这种突变不稳定且必须在抗生素持续存在的条件下才能得以维持。,33,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,VISA的临床意义与对策,目前分离的VISA大多数出现于慢性腹膜炎、肾衰竭、血液透析、营养不良、白血病、心内膜炎、术后等免疫力低下者，尤其是老年人和幼儿。在VISA检出前病人曾感染或反复感染MRSA，并接受了长期万古霉素治疗。VISA是MRSA在万古霉素选择性压力下产生的，鉴于目
11、前MRSA的广泛流行，且万古霉素是治疗MRSA感染最常用的抗生素之一，因此，不久的将来，VISA感染将可能成为一种比较常见的难治性感染，进而成为一个全球性问题。提高认识，加强对VISA的检测和研究，合理使用抗生素，杜绝VISA产生的根源，每一位医务工作者都应作出不懈努力。,34,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MRSA,VISA Vancomycin MIC CreepBlood Isolates,20012005,Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother 2007;60:78894,35,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,2010.1-5我院临床分离SA对
12、Van的MIC值,36,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MRSA感染的危险因素,HA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养 近期使用抗生素（氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类）,CA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触 群聚/不健康的生活方式监狱军营免疫功能低下某些体育运动共享器械/毛巾吸毒,37,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,MRSA经验性治疗指证,对下列感染患者要高度怀疑MRSA感染，可以考虑进行经验性治疗具有MRSA/MRSE感染的危险因素对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患者
13、进行挽救性治疗所在医疗机构中MRSA的流行率高留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊断结果所在医疗机构中多数血流感染由G+引起如果患者接受抗G-的经验治疗无效,38,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。?替考拉宁对MRSA作用与万古霉素相似，但对部分MRCNS作用不如万古霉素利奈唑胺链阳霉素类的Synercid（奎奴普丁/达福普丁复合制剂）夫西地酸（褐霉素）作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSA。Oritavancin(LY333328),MRSA和MRCNS感染的治疗,39,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Algorithm for the M
14、anagement of VAP When MRSA Risk Factors Are Present,Niederman MS.J Infect 2009;59:S25-31.,Previous vancomycin exposure,40,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,对万古霉素耐药的肠球菌表现型有三种VanA型（耐万古霉素和替考拉宁）VanB型（耐万古霉素）VanC型（耐万古呈低度耐药、对替考拉宁敏感）,VRE的表现型与治疗,41,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,主要抗耐药革兰氏阳性球菌药物,42,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,抗菌谱比较,43,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,比较,斯沃说明
15、书万古霉素说明书 替考拉林说明书,44,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,比较,斯沃说明书万古霉素说明书 替考拉林说明书,45,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,适应症与疗效比较,46,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,药物的组织渗透性（tissue/serum%）,47,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Linezolid Penetrationin the Epithelial Lining Fluid(ELF),Stein GE,Wells EM.Curr Med Res Opin 2010;26:571-88.,48,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Vancomycin Penetrationin th
16、e Epithelial Lining Fluid(ELF),Stein GE,Wells EM.Curr Med Res Opin 2010;26:571-88.,49,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,万古霉素和利奈唑胺起效时间的比较,两组起效时间差异没有统计学意义,C反应蛋白下降80%的时间（天）,退热时间（天）,白细胞计数下降80%的时间（天）,万古霉素1g q12h（n=61）治疗7-21天利奈唑胺600mg q12h（n=57）治疗7-21天,Time to Efficacy and Onset of Action of Linezolid Compared to Vancomycin
17、 in Skin and Soft Tissue Infections.,50,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,利奈唑胺与万古霉素治疗HAP效果比较,(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(36/61),1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,51,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Hospital-acquired MRSA Pneumonia,Conclusions:initial therapy with linezolid was associated wit
18、hsignificantly better survival and clinical cure rates than was vancomycin in patients with MRSA nosocomial pneumonia.,52,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Higher survival rates and clinical cure ratesPoor penetration of vancomycin into the lungsLinezolid,but not vancomycin,lung concentration exceeded MIC breakpoints(
19、both 4 g/mL)through 12-h intervalInitial empiric therapy with linezolid should be considered:Stain positive for GPCRisk factors for MRSA,MRSA Nosocomial PneumoniaLinezolid Superior to Vancomycin,Wunderink RG et al.Chest 2003;124:1789-97.,53,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Early MR in the MITT Population Based on BAL
20、 Results at 7296 h Following Start of Treatment,Wunderink RG et al.Chest 2008 Aug 21,54,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Vancomycin distribution into ELF may be below MICs for susceptible staphylococci,which may diminish its efficacy in treatment of MRSA pneumonia Linezolid shown to achieve high ELF concentrations A
21、possible explanation for reported clinical outcomes with linezolid may be due to excellent tissue distribution and sustained activity against MRSA,Nosocomial pneumonia due to MRSA Vancomycin and Linezolid,Stein GE,Wells EM.Curr Med Res Opin 2010;26:571-88.,55,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,万古霉素MIC值与治疗成功率,P=0.01,46.
22、1%,n=21,Sakoulas G et al.Journal of Clinical Microbiogogy.2004;42:2398-2402,n=9,一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示,1.0MIC2g/mL，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊,56,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Risk Factors for Treatment Failure in MRSA VAP,Surg Infect 2010;11:21-28.,57,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Initial Clearance of MRSA Coloni
23、sation Linezolid vs.Teicoplanin,P0.005,51.1%,18.6%,Linezolid(600 mg bid),Teicoplanin IV(400 mg qd),Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother 2004;53:345-55.,58,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,PVL Production was Decreased Significantly by Linezolid,J Antimicrob Chemother 2002;50:66572.,59,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,安全性比较,60,革兰氏阳性球菌
24、感染现状与治疗,利奈唑胺和万古霉素对血小板计数的影响,Mean platelet counts(+SD)for patients with nosocomial pneumonia who received linezolid or vancomycin for 5 days and had 1subsequent platelet count measured.EOT,end of treatment.,Nasraway SA，et al.Clinical Infectious Diseases 2003;11:160916,61,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,利奈唑胺和万古霉素对血小板计数
25、的影响,Shifts in platelet count category from baseline in patients with nosocomial pneumonia who received linezolid or vancomycin for 5 days and whose baseline platelet counts were 150109/L.,62,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,利奈唑胺和万古霉素对血小板计数的影响,Cumulative incidence of substantially low platelet counts among patients wi
26、th nosocomial pneumonia who received linezolid or vancomycin for 5 days.,Nasraway SA，et al.Clinical Infectious Diseases 2003;11:160916,63,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,利奈唑胺和万古霉素对血小板计数的影响,Nasraway SA，et al.Clinical Infectious Diseases 2003;11:160916,Percentage change in platelet counts among patients with nosocomia
27、l pneumonia who received linezolid or vancomycin for 5 days.Percentages are shown above columns.,64,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Linezolid does not increase the risk of thrombocytopenia in patients with nosocomial pneumonia:comparative analysis of linezolid and vancomycin use,结论利奈唑胺和万古霉素治疗时罕见具有临床意义的血小板减少利奈唑胺诱发重症病
28、人血小板减少的风险不比万古霉素高推荐：当治疗中发生血小板减少时应详细分析各种危险因素而不仅仅归咎于治疗药物,Nasraway SA，et al.Clinical Infectious Diseases 2003;11:160916,65,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,替加环素(Tigacycline)适应证:成人复杂性皮肤软组织感染E.coli VSEfaecalis MSSA MRSA Strep.SP.Bf成人复杂性腹腔感染E.coli E.cloacae K.SP C.freundiiVSE faecalis MSSA Strep.SP.Bf HAP?不推荐MRS 心内膜炎MRS 导管相关性感染VISA VRSA 感染VRE 感染,治疗MRSA感染的新药,66,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,达托霉素(Daptomycin)Cubicin适应证MRS 复杂性皮肤软组织感染MRS 菌血症MRS 左心内膜炎不推荐:MRS 心内膜炎MRS 肺炎MRS 导管相关性感染VISA VRSA 感染,治疗MRSA感染的新药,67,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,Antibiotics,not the bugs,are threatened,68,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,谢谢！,!?,69,革兰氏阳性球菌感染现状与治疗,
