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1、,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,致病危险因子发病机制病理生理,一、致病危险因子,1.胆道疾病：引起胆总管末端的阻塞或乳头括约肌的痉挛，由于“共同信道”的存在，使得感染的胆汁逆流入胰管，或由于胆胰出口的梗阻引起胰管内高压，均可引起胰腺组织直接损伤或腺泡的破裂而发生胰腺的水肿、出血或坏死，引起急性胰腺炎。2.十二指肠液向胰管内返流：十二指肠乳头邻近部位的病变，均可引起十二指肠内压力增高，致使十二指肠液逆流进入胰胆管，其内含的肠激肽等物质逐一激活了各种蛋白水解酶和磷脂酶A，从而引起胰腺组织的“自身消化”。,致病危险因子,3.暴饮暴食或过度饮酒：刺激胰液分泌增加，增加胰液中的胰酶含量，形成小的栓子堵
2、塞小胰管；使Oddi括约肌痉挛水肿，形成胰管内高压，导致细小胰管破裂，引起“自身消化”；乙醇被乙醇脱氢酶的作用下生成乙醛，后者对胰腺腺泡细胞的直接毒性作用极大，故酒精引发的胰腺炎比之其它原因引发的胰腺炎更为凶险。,致病危险因子,4.高脂血症：约20%左右患者有高脂血症，若血脂高于11.3mmol/L极易发生急性胰腺炎；原因：三酰甘油在胰酶的作用下生成游离脂肪酸，后者对腺泡有损害作用，是胆源性和酒精性胰腺炎之常见原因。5.高血钙症：高血钙则系甲状旁腺功能亢进所致，钙能诱导胰蛋白酶原激活从而导致胰腺的自身破坏。同时高钙也能导致胰管结石阻塞胰管引起胰管内高压或刺激胰液分泌增加。,致病危险因子,6.创
3、伤：上腹部钝器伤、穿通伤、手术操作，特别是经Vater壶腹部的操作，如内镜逆行性胆胰管造影（ERCP）和内镜经Vater壶腹胆管取石术等。7.胰腺微循环障碍：低血压、心肺旁路、动脉栓塞、血管炎以及血液粘滞度增高等因素均可造成胰腺微循环障碍导致急性胰腺炎。8.其它因素：胰腺炎的致病危险因子还有很多，如饮食、感染、药物、高钙血症、妊娠等等。9.特发性胰腺炎。,二、发病机制,启动急性胰腺炎的机制：导致胰酶不适时地异常激活胰酶细胞内激活胰酶激活后产生的毒性作用病变加重机制：微循环障碍白细胞过度激活继发细菌感染遗传因素可能参与发病机制,正常情况保持酶原非活化状态的机制细胞内的大部分消化酶以酶原形式存在酶
4、原颗粒中的PH环镜可以维持酶原状态在胰腺实质与胰管之间、胰管与十二指肠之间以及胰管内胰液分泌压与胆道中的胆汁分泌压之间存在正常的压力梯度，不会发生异常返流Oddi括约肌和胰管括约肌均有抗返流作用,（一）导致胰酶不适时地异常激活机制,“共同通道”学说十二指肠液胰管内返流胰管阻塞与胰管内高压致病因子对腺泡细胞的直接损伤,1.“共同通道”学说,最早提出、被多数人接受的学说由Opie(1901)首倡：因在尸体解剖时见到壶腹部有结石嵌顿挤压胆囊时可见胆汁反流入胰管内约78%患者存在共同通道病理解剖有时可见结石嵌顿在壶腹部临床上，国内5070%伴有胆道疾患，且不少发生在胆道疾患急性发作期。,胆胰管共同通道
5、,胆胰管共同通道（2）,“共同通道”学说 胆石阻塞壶腹部共同通道 胆汁逆流入胰管 细菌使结合胆汁酸还原成游离胆汁酸 激活胰液中的酶原 胰腺坏死 AP,“共同通道”学说,多数情况下显为胆汁逆流的结果，但却未必是因结石嵌顿所致：如Schmieden和Sebening(1928)发现壶腹部有结石者仅4.4%；Kelly(1971)发现仅58%胆石性胰腺炎病例有壶腹部嵌顿结石。,“结石移动”学说,Acosta(2000)发现：36例胆石性胰腺炎，其中34例在急性发作期的粪便中找到结石；结石性质与手术时取出的胆石完全一致；在粪便中出现结石前可见患者的症状好转及血、尿淀粉酶的下降。因此推断，“共同通路”说
6、虽属可信，但实际的阻塞因子却未必由于结石嵌顿，而多数是因“结石移动”通过壶腹部时引起了乳头括约肌痉挛所致。,“共同通路”学说还有若干疑问：壶腹部梗阻情况尽管常见，但未必都有急性胰腺炎发生；“共同通路”在解剖上是终生一致的，急性胰腺炎在儿童却属罕见；胰腺分泌压高于肝脏分泌压，即使壶腹部有阻塞，胆汁也似难于逆流入胰管；急性胰腺炎时，胰管内发现胆汁的机会并不多，而在胆管内发现胰液之机会远为常见。,结石通过甚至嵌顿壶腹部却未必引起胰腺炎的原因：(1)胰管直接注入十二指肠，解剖上不存在“共同通路”。(2)80%存在共同通路，其中56%其长度小于5毫米；而一般认为至少应有5毫米长，胆汁才有逆流入胰管的机会
7、，否则胆汁将直接排入十二指肠。(3)无论胆汁反流或胰液积滞所造成的胰管内压力，必须达到相当高度才能导致胰腺腺泡的破裂和胰液的外溢，从而引起急性胰腺炎；换言之，胆管结石经过壶腹时停留或嵌顿的时间必须相当长久，同时嵌顿又必须相当完全，方能引起急性胰腺炎。（4)一般的胆汁逆流也未必能导致急性胰腺炎；因胆石症患者在术中作胆管造影时，有时也可见造影剂进入了胰管，而临床上却并无胰腺炎的症状。,看来，胆道结石或蛔虫的缓慢通过或嵌顿、暴饮暴食、油腻酗酒所引起乳头括约肌水肿和痉挛，以及反流胆汁的性质和压力等都是急性胰腺炎的发病条件(外因)；而共同通路的存在、胰管和壶腹部的解剖特点，以及机体的神经调节障碍，则可以
8、视为发病的根据(内因)。发病的根据当然是必要的，但发病条件也是重要的，这可以解释很多胆石症患者不一定并发急性胰腺炎，而急性胰腺炎的发生也不单是由于共同通路的存在。,2.十二指肠液胰管内返流,十二指肠内压力增高 十二指肠液向胰管内反流 肠激酶等胰液中各种分解蛋白的酶和磷脂酶A激活 AP十二指肠内压力增高的原因:穿透性十二指肠溃疡、十二指肠憩室 环状胰腺、十二指肠炎性狭窄 胰腺钩突部肿瘤 胃大部切除术后输入襻梗阻,胰管内高压 胰管明显扩张 上皮细胞排列紊乱和腺泡细胞周围的屏障功能受损胰管上皮细胞的完整性受到破坏富含胰酶的胰液进入胰腺组织间隙胰蛋白酶原被胶原酶激活为胰蛋白酶激活磷脂酶A、弹力蛋白酶、
9、糜蛋白酶及胰血管舒张素造成一系列的酶性损害及胰腺自我消化。,3.胰管阻塞与胰管内高压,胰管内高压的原因：当胰管完全或部分堵塞腺泡细胞持续或过度分泌胰液前述导致“共同通道”阻塞十二指肠液胰管内反流,4.致病因子对腺泡细胞的直接损伤,酒精 乙醛 氧自由基 损伤胰腺,使腺泡细胞内脂质含量增高，线粒体肿胀和失去内膜，腺泡和胰小管上皮变性、坏死；甘油三脂在胰脂酶的作用下生成游离脂肪酸，而游离脂肪酸对腺泡有损伤作用缺氧、高钙血症等均可直接破坏细胞膜、线粒体膜而导致腺泡细胞的坏死,（二）胰酶细胞内激活,胰酶细胞内激活的信号通道尚未完全阐明与下列因素密切相关：与胆囊收缩素（CCK）CCK受体(CCK-R)腺泡
10、细胞内游离钙浓度,（三）胰酶激活后的毒性作用,在局部产生“自身消化”作用：各种蛋白酶和脂肪酶可造成组织细胞的坏死，特别是磷脂酶A可产生具有细胞毒性的溶血卵磷脂，后者可溶解破坏细胞膜和线粒体膜的脂蛋白结构，致细胞死亡；弹力蛋白酶可破坏血管壁和胰腺导管，使胰腺出血和坏死；胰舒血管素可使血管扩张，通透性增加；脂肪酶将脂肪分解成脂肪酸后，与钙离子结合形成脂肪酸钙（皂化斑）。,全身的损害作用：被激活的磷脂酶A破坏肺泡表面的卵磷脂，使肺泡表面张力改变，产生成人呼吸复窘迫综合症被激活的磷脂酶A还可促使组织胺释放，产生循环衰竭。,病变加重机制,微循环障碍白细胞过度激活继发感染,微循环障碍参与发病机制的证据,诸
11、多的事实证明胰腺微循环障碍与急性胰腺炎的发生发展关系密切：早在1862年，Panum在胰动脉内注射蜡颗粒造成了胰腺缺血坏死的动物模型；1962年，Preffer又报告在胰十二指肠动脉内注射直径8-20um的微球诱导出典型的胰腺坏死模型；临床上也发现继发于失血性休克的胰腺炎患者。,病变早期的作用,胰腺微循环障碍可以诱导出急性胰腺炎模型的事实说明胰腺微循环障碍可以启动急性胰腺炎，是急性胰腺炎的发病原因之一，但发生率不高；在胰腺炎的早期，往往存在微循环障碍，毛细血管先缺血继而血流淤积、毛细血管通透性增加和微血栓形成。实验证实，在牛磺胆酸钠诱导出的急性胰腺炎模型的早期就出现胰腺小叶间动脉收缩，毛细血管
12、内红细胞流速下降，随后可见灌流增加，提示缺血再灌注现象的存在，在再灌注的过程中可见叶间静脉内内白细胞粘附，并聚集成团。,病变加重中的作用,更重要的是微循环障碍在胰腺炎的发展过程中起着加重胰腺炎病变的作用。巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞的过度激活引起的促炎细胞因子和炎症介质的过度释放，是胰腺微循环障碍发生的主要机制。急性胰腺炎时血流动力学的改变如血液粘滞度的增高、红细胞聚集度的增加以及红细胞变形能力的下降加重了胰腺微循环障碍，促使病情恶化，使得水肿型胰腺炎向坏死性胰腺炎转化。,胰腺血循环的解剖学特点,胰腺小叶内动脉与分支之间无吻合存在，属终末动脉，较易受到缺血的影响；在血液供应方面，胰岛细胞优于
13、腺泡细胞得到血供；腺泡细胞主要由胰内门静脉系统供血，因此腺泡细胞容易受到缺血的损害。,微循环障碍参与发病的机制,胰腺组织的解剖学特点使得胰腺腺泡细胞容易受到微循环障碍的损伤；胰腺组织的低灌注、炎症介质的过度释放是引起胰腺微循环障碍的主要机制；缺血再灌注参与微循环障碍的过程；血流动力学的改变加重了微循环障碍的发展，最终导致病变的恶化。,白细胞过度激活,1988年，Rindernecht提出急性胰腺炎的“白细胞过度激活学说”，认为胰腺炎致死不是由于胰酶自身消化，而是白细胞过度激活所致。90年代以来，由白细胞过度激活引起的过度炎症反应在急性坏死性胰腺炎等危重病中的作用受到重视，与感染一起被认为是引起
14、多脏器功能障碍综合症的二大主要原因。,SIRS的启动,胰酶的自身消化和早期的微血管收缩、缺血再灌注使胰腺组织受损，导致单核细胞、多形核粒细胞从血管内游出；单核-巨噬细胞系统首先被激活，释放出多种细胞因子，如-TNF、IL-1、IL-6等；而-TNF、IL-1被认为是细胞因子级链反应的触发剂，可进一步导致促炎细胞因子的大量释放。,SIRS的发展,单核巨噬细胞释放出的-TNF、IL-1、IL-6等细胞因子还可刺激粒细胞的活化，而多形核粒细胞的激活在全身炎症反应过程中处于核心地位。激活后的粒细胞释放大量破坏性的炎症介质，其中PMN-弹力蛋白酶含量高、毒力强，能降解细胞外基质中的各种成分，水解多种血浆
15、蛋白如免疫球蛋白、补体蛋白、凝血和纤溶因子，甚至破坏功能完整的细胞。这些破坏性的炎症介质被吸收入血，导致全身炎症反应综合征的加剧，引起多脏器功能障碍综合征。,促炎、抗炎细胞因子,参与炎症反应的细胞因子有二种：促炎细胞因子与抗炎细胞因子，正常情况下，二者均呈低分泌状态，且处于动态平衡之中。病理情况下，二者平衡被打破，当促炎细胞因子过度释放，抗炎细胞因子相对处于劣势时，机体发生过度炎症反应综合征（SIRS）。当抗炎细胞因子处优势时，机体表现为补偿抗炎反应综合征（CARS）。当二者都处于高分泌状态时，机体表现为混合炎症反应综合征（Mars）。参与急性胰腺炎炎症过程中的促炎细胞因子包括-肿瘤细胞因子、
16、白介素-1、白介素-6、白介素-8和血小板活化因子；抗炎细胞因子有白介素-2和白介素-10。,全身炎症反应综合症,急性胰腺炎引起的全身炎症反应是一个非常复杂的过程，涉及单核巨噬细胞、粒细胞、血小板、淋巴细胞、内皮细胞和纤维母细胞等多种细胞的参与，还有凝血、纤溶、激肽和补体等系统的介入。在这个过程中，单核巨噬细胞在损伤因子的作用下合成与释放多种细胞因子，起启动作用；多形核粒细胞的激活并释放包括PMN-弹力蛋白酶在内大量的破坏性炎症介质，起核心作用；而补体系统与内皮细胞则起促进作用。,感染,尽管感染也可能是早期启动急性胰腺炎的病因之一，但仅发生在极少数患者；绝大多数的感染都是继发的；胰腺组织继发感
17、染是胰腺炎病变加重的最主要原因；胰腺炎后期死亡的主要原因；轻型胰腺炎患者其感染的发生率低于1%；重症急性胰腺炎患者继发感染的发生率为40%70%。,继发感染菌群移位机制,肠粘膜屏障受损，肠粘膜通透性增高：病变早期，机体为保证重要生命脏器血供而减少对肠道的血流灌注，肠道因缺氧而使肠粘膜屏障受到破坏；加上长期禁食使得肠粘膜绒毛的营养状况下降，加剧了肠粘膜屏障的破坏。同时存在肠麻痹，肠道内菌群过度生长，导致肠道内菌群和内毒素移位至胰腺及胰外侵犯的坏死组织内，引起胰腺坏死继发感染。,继发感染的转归,感染的坏死灶可被局限，外周逐渐由渗出的纤维蛋白包绕，形成纤维素性囊壁，与游离腹腔和后腹膜隔开，被包裹起来
18、的感染坏死组织受宿主自身及细菌产生的多种酶的作用而逐渐被溶解成脓液，胰腺及胰周脓肿形成；肠道内细菌还可通过侵入肠系膜淋巴结，形成“亚临床感染”；突破肠系膜淋巴结的局部防御屏障，侵入肝、脾等网状内皮系统，可形成血培养阴性的全身感染；当网状内皮系统的抗感染防御屏障衰竭时，细菌进入血液循环导致全身脓毒血症的发生。,病原学特点,多为混合性感染；不少为二重感染者；致病菌多为寄居于宿主肠道内的革兰氏阴性杆菌、厌氧菌和真菌。瑞金医院在1987年10月至1993年6月间对88例重症急性胰腺炎患者的细菌学调查结果显示75例培养阳性，其中81.3%（61/75）为混合感染，混合感染者中有75.4%（46/61）为
19、二重感染。,发病机制小结,胰酶不适时的异常激活引起胰腺自身消化启动急性胰腺炎；微血管收缩以及缺血再灌注损伤和内皮细胞活化、白细胞游出、浸润，过度激活释放促炎细胞因子导致过度炎症反应是急性反应期的主要致病机制；急性反应期过后，感染上升为主要矛盾，是胰腺炎病变加重的最主要原因，同时也是后期死亡的主要原因。,遗传因素参与发病,在急性胰腺炎的病因研究中，人们发现：同一诱因作用下，仅有部分患者发生急性胰腺炎；发生胰腺炎的严重程度差异也很大；用前述的理论难以解释。,美洲和欧洲血缘的家族性急慢性胰腺炎有阳离子胰蛋白酶原基因的突变，认为阳离子胰蛋白酶原基因R117H的突变消除了一个关键性水解位点，这个位点连接着胰蛋白酶原的两个球形区域，该基因突变导致胰蛋白酶原在胰腺腺泡细胞的激活和灭活机制丧失，结果导致该基因突变者对胰腺炎易感。,人们通过研究还发现，当单核细胞MCH-II表达的上调和/或MCH-II的基因型为纯合子型，-TNF的分泌水平降低，反之上升。CD-16等位基因的类型对粒细胞的调理素吞噬作用有很大的影响，CD-16的NA-1纯合子型或CD-16低表达则调理素作用吞噬功能良好，而CD-16的NA-2纯合子型或CD-16高表达则抑制多形核粒细胞的调理素作用的吞噬功能。这可能与不同人群受到相同程度损伤因子的作用而发生的胰腺炎严重度不同的原因之一。,
