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1、产碳青霉烯酶革兰阴性菌(CPGNs)的治疗策略,我们陷入了耐药的烽火年代,Bad Bugs:ESKAPEEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,Bad Bugs:仍在继续KPCCD艰难梭菌XDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌,关注产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CPGNs),近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CPGNs在某些国家和地区(欧洲南部、美国东北部、印度)甚至出现过暴发常见的CPGNs多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类
2、抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显,欧洲南部,印度,美国东北部,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,国内CPGNs检出率逐年升高,碳青霉烯类耐药比例,上海华山医院20022009年间碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率,肺炎克雷伯菌株总数：,碳青霉烯类耐药菌株数：,Hu F,et al.J Med Microbiol.2012;61(Pt 1):132-6.,CPGNs可引发多种感染,院内获得性肺炎，包括呼吸机相关肺炎,导管相关菌血症,手术部位及切口感染,腹膜炎,尿路感染,心内膜炎、纵隔炎,Ako
3、va M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,CPGNs感染显著增加患者死亡率,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2%95%碳青霉烯类耐药大肠杆菌(CRE)感染患者死亡率为18.9%48.0%碳青霉烯类耐药(MIC*4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于碳青霉烯类敏感(MIC4mg/L)VPKP感染(18.9%),*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,51.2%95%,18.9%48.0%,42.9%,Akova M,et al.Clin Microbiol Infec
4、t.2012;18(5):439-48.,死亡率,多种因素增加CPGNs感染患者死亡风险,老年患者严重的潜在性疾病恶性肿瘤机械通气实体器官移植重症脓毒症/脓毒症休克碳青霉烯类耐药不恰当的抗生素治疗敏感抗生素治疗时间不足(72小时)感染7天内未能有效清除细菌,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,面对CPGNs感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物,?,碳青霉烯类药物的应用导致CPGNs感染率增加？,以色列一项对298例住院患者筛查发现，CPKP*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物,Wi
5、ener-Well Y,et al.J Hosp Infect.2010 Apr;74(4):344-9.,*CPKP，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌,82%未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,18%曾使用过,研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非CPGNs检出率逐年增加的决定因素,哪些药物的应用加剧了CPGNs的感染率？,Wiener-Well Y,et al.J Hosp Infect.2010 Apr;74(4):344-349,碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物,一项对产KPC株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为2
6、0%，远低于其它药物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435,氟喹诺酮类和头孢菌类抗生素的应用是导致CPGNs检出率增加的重要因素,对37株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示:28例患者接受过-内酰胺类抗生素治疗，包括头孢唑肟、头孢他啶、头孢噻肟、阿洛西林、头孢哌酮、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦等22例患者使用过氟喹诺酮类抗生素治疗，包括左氧氟沙星、加替沙星和环丙沙星11例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过内酰胺类抗生素治疗12例患者仅接受过内酰胺类抗生素类治疗10例患者只接受过氟喹诺酮类治疗8例患者接
7、受过庆大霉素或阿奇霉素治疗,辜依海.中华检验医学杂志.2012;35(8):716-721,辜依海.中华检验医学杂志.2012;35(8):716-721,喹诺酮类药物的大量应用增加G-菌的耐药问题,Neuhauser et al.JAMA 2003;289:885888,面对CPGNs感染，我们应如何选择适当抗菌药物？,?,对于产KPC*的CPE#最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素1然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升1治疗CPGNs能否仍选用碳青霉烯类抗生素？碳青霉烯类抗生素对于大部分产KPC、CPE的最小抑菌浓度(MIC)提高，少部分菌株MIC减小2,1.
8、Antoniadou A,et al.J Antimicrob Chemother 2007;59:786790.2.Endimiani A,et al.Antimicrob Agents Chemother 2010;54:526529,*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶#CPE：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌,碳青霉烯类治疗CPGNs的基础研究,体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，24 48小时内可导致显著的、一过性的产KPC肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株1动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫
9、功能正常或中性粒细胞减少小鼠2,1.Wiskirchen DE,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55:14201427.2.Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:41124115.,双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间(h),给药方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E 2g
10、q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小时内Log CFU/mL变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较,P 0.008,P 0.006,Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.,CPKP临床治疗策略：单一治疗,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,目前已有的报道主要集中在CPKP感染的治疗，对于其他CPGNs感染治疗尚无定论对CPKP的治疗方式可分为单一抗生素治疗及联合抗生素治疗希腊一项
11、回顾性研究观察不同抗菌方案对CPKP感染患者的疗效，发现碳青霉烯类单药治疗明显高于其它单药治疗,碳青霉烯类单药有效治疗CPE*感染,50例CPE感染患者的治疗结果碳青霉烯单药治疗，15项研究,Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707,#P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.3242.52,碳青霉烯类单药治疗CPKP感染优于其他抗生素,治疗成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对CPKP
12、感染的临床疗效。,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物,CPKP临床治疗策略：联合治疗,1.Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.2.Souli M,et al.Antimicrob Agents Chemother 2011;55:23952397.3.Bratu S,et al.J Antimicrob Chemother 2005;56:128132.,有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、
13、强力霉素合用，可加强抗CPKP的作用1另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用2一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3,联合治疗可更有效治疗CPKP感染,治疗成功率(%),66/82,70/111,*,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,*使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类,P=0.01,联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5%,含碳
14、青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,治疗成功率(%),*,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,P=0.04,28/30,38/52,联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案,含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类,Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707,治疗失败率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：2种有
15、效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当,A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。,一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。,5/14,基础研究和临床实践均证实碳青霉烯类抗生素可有效治疗CPGNs感染！,总结,CPGNs的检出率近年来显著上升，严重危害患者生命碳青霉烯类应用史不是诱导CPGNs产生的决定因素氟喹诺酮类和头孢类抗生素的应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素碳青霉烯类单药或联合其他抗生素可有效治疗CPGNs感染,谢 谢,
