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1、药物性肝损伤的诊断与治疗,燕子,讲义目录,概念发病机制临床表现诊断预防治疗,一、药物性肝损伤的定义,药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%15%。,二、发病机制,1.发病机制分类2.病理生理过程3.病理表现,1、发病机制分类,药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%2%。特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质
2、结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状18周，甚至停药后34周出现。代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。发病机制可互相重叠。,2、病理生理过程,1）.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。2）.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和
3、/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。,3、病理表现,药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。,三、临床表现,1.常见易引起肝损害的药物2.常见易引起肝损害的药物分类3.药物性肝损害的易患因素4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测5.分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自又分为几个亚型,1.常见易引起DILI的药物,2.引起肝损害的药物分类,1.抗生素类：24
4、%26%。如大环内酯类、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因等。其中，以大环内酯类和磺胺临床上最为多见。2.解热镇痛剂类：11.1%。如水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。其中，以扑热息痛较常见。3抗结核药类：8%13%。除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死。4神经系统疾病治疗药：9%11%。其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。5消化系统疾病治疗药：5%6%。临床上多表现为轻度的胆汁淤积。如西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。6麻醉药：6%11%。其中，氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨
5、酶升高，偶可出现严重肝病。氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。7激素类药及其它：激素类药物引起的肝损害约占药物性肝病的3%。以口服避孕药，雌激素和雄激素最为多见。其他药物，如抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。8中药：据不完全统计，可造成中毒的单味药达百余种，而能引起肝损害的中药也被不断发现，约占肝损害的8.3%。能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠，黄药子，三七，艾叶，鱼胆，蜈蚣，金果榄
6、，野百合，苍耳子，雷公藤，四季青，贯众，丁香，朱砂，罂粟，常山，合欢皮，天花粉，肉豆蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成药壮骨关节丸，复方青黛丸，藻酸双酯钠，雷公藤多苷，养发生发胶囊，火把花银片等。这些中药可导致急慢性肝损害、胆汁淤积、脂肪肝，严重者可出现重症肝炎和肝衰竭。,在我国，中草药是DILI 的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、中枢神经系统用药及抗生素为主。,3.DILI的易患因素,4.药物性肝损伤的两种情况,1）可预测的肝损伤：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。可复制动物模型。发病率高。可将其分
7、为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。2）不可预测的肝损伤：一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。其特点：肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型;发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。,5.药物性肝损伤分型与临床表现,急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。
8、1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（35天）使用大剂量四环素（3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、
9、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。,5.药物性肝损伤分型与临床表现,慢性肝损害 1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后
10、证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高60，胆固醇亦升高。4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增
11、加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。,四、药物性肝损伤的诊断,1.明确两个概念：“肝损害”与“肝脏实验室检查异常”1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（D-Bil）升高2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（T-Bil）均升高，且其中之一升高2ULN；2）若单纯AST、ALP或T-Bil升高2ULN，或1ULNALT、AST、ALP、T-Bil2ULN（升高介于正常值上限的12倍之间），则称为“肝脏
12、实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；,四、药物性肝损伤的诊断,2.诊断条件：用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述 1 和 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病,四、药物性肝损伤的诊断,1,2,3,排除肝损伤的其他病因,具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征,肝损
13、伤符合该药已知的不良反应特征,药物性肝损害,3.临床诊断线索：,四、药物性肝损伤的诊断,4.根据上述临床线索，则列出3种DILI的关联性评价：（1）诊断标准：有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的+，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。（2）排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第项，且具备第、项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无关。（3）疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时
14、序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。,五、药物性肝损伤的预防,1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILI的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（1）抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（2）抗结核化疗，尤其是多个品
15、种联合使用；（3）器官移植后使用抗排异药物；（4）长期使用降糖药；（5）长期使用治疗甲亢的药物。,五、药物性肝损伤的预防,5）.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；,6）.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；,7）.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；,8）.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；,六、药物性肝损伤的治疗,1、治疗原则2、保肝治疗3、其他药物及治疗方法,六、药物性肝损伤的治疗,1、DIL
16、I的治疗原则：（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；（2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；用药过程中动态监测肝功能变化；（3）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药；（4）重型DILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；（5）慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,六、药物性肝损伤的治疗,2、保肝治疗解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽。降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草。利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱（易善复）等,DILI的治疗措施,一、一般治疗 大部
17、分不良反应可快速完全自愈，即在停用相关药物后的很短时间内肝功能恢复到正常状态，如胺碘酮、阿维A酯、酮康唑和维生素A等药物 但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。严重病例应住院观察，并强调卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病征兆时），补充维生素B、维生素C驻维生素E等。二、早期清除毒性药物 急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。三、解毒治疗 1。特殊解毒剂 N-乙酰半胱氨酸 叭一可以利用特殊解毒剂治疗的药物性肝病为对乙酰氨基酚肝中毒。2。非特异性解毒剂 水飞蓟素菜 它作为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜、改
18、善肝功能的作用。还原型谷胱甘肽（GSH）硫普罗宁,DILI的治疗措施,四、药物选择 治疗药物性肝损伤的药物大多缺乏足够的循征医学依据，而且保肝药物种类繁杂，可达数百种之多。临床上根据药物性肝损伤的分型，可酌情选用以下药物：,DILI的治疗措施,（一）、以肝细胞损伤为主型1.甘草酸类药物 药物性肝损伤以免疫损害占大多数，“保肝”治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸制剂既可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重保肝效果。2 多烯磷脂酰胆碱（易善复）多烯磷脂酰胆碱可通过补充人体外源性磷脂成分，并结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生生重构具有非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨腊过
19、程，增加磷脂依赖酶的活性。同时，高能量的磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大量的能量，这些能量是生物膜结构形成和功能发挥所必需的。此外，多烯磷脂酰胆碱尚可分泌入胆汁，降低胆结石形成指数。,DILI的治疗措施,（二）以胆汁淤积为主型1 熊去氧胆酸（UDCA）UDCA可通过促进疏水性胆汁酸的排泄以及竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收，从而阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害。2 S腺苷-L-蛋氨酸 双称腺苷蛋氨酸或思美泰。可补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，加快胆酸转运。同时通过转硫基作用，从而增加肝细胞的解毒辣作用和对自由基的保护作用。生成的牛磺酸还可与胆酸结合，对肝内胆汁
20、淤积有一定防治作用 前列腺素（）作用机制对肝细胞有保护作用，具有强烈扩张血管和抑制血小板聚集作用，可促进肝细胞再生，抗肝纤维化作用。4.胆维他 又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维能明显增加肝脏谷胱甘肽水平，显著增强谷氨酸半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶性，降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而促进胆汁分泌。门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。用于治疗肝炎，利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和排满怀，故临床用于治疗中毒性黄疸性肝炎。糖皮质激素其作用机制主要有：非特异性抗炎作用，能捉进汇管区和小胆管炎症水肿消退，增加胆汁排满泄；改善与胆汁生成有前的肝细胞内亚微结构的功能，增加胆汁流的生
21、成；抗过敏和免疫排制反应，减轻药物及其代谢产物对肝脏的免疫损害。其他淤胆者还可试用苯巴比妥，其剂量为mg/kg。考来烯胺（消胆胺）是一种阴离子结合树脂，口服后能与胆道的胆汁酸结合，增加胆汁的排泄。,DILI的治疗措施,（三）其他药物卡托普利系血管紧张素转换酶抑制剂，在大鼠胆管结扎模型中可减慢肝纤维化，提示它的应用在其他疾病或与纤维他相关的疾病中可能有预防作用。肉毒碱可逆转丙戊酸钠诱发的急性药物性肝病，尤其在儿童患者。3其他对症辅助治疗 药物性肝病所致的肝功能衰竭，除按急、慢性肝炎用药外，尚可应用胰高血糖素、促肝细胞生长素（PHGF）、谷氨酸、精氨酸，以及猪苓多糖、辅酶Q10香菇多糖等免疫增强剂。肝功能衰竭合并重度出血者，除应用维生素K1 外，应使用质子泵抑制剂（洛赛克）及生生抑素（善宁）对症治疗。,九、小结,在药物代谢过程中，药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害。合理用药，动态监测肝功能变化，及早发现药物相关肝损害。停药后多数病例能自然恢复。各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，但疗效难以肯定。激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。积极有效地治疗重型DILI：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝移植。,
