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1、血液科革兰阳性菌感染治疗策略,血液科革兰阳性菌感染治疗策略血液科革兰阳性菌感染治疗策略,2,血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点,合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案,达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择,目录,3,非感染性发热（2-6%）,不明原因发热（45-50%）,血培养确诊的感染（25-30%）,临床诊断的感染（20-25%）,注：数据收集自Texas M.D.Anderson Cancer Center,厌氧菌感染（0-4%）,单一G+菌感染（45-50%）,多种微生物感染（25-30%）,单一G-菌感染（15-20%）,中性粒细胞缺少患者发热的分类,粒缺患者发热后的血培养
2、结果,Kenneth V.I.Rolston.Management of the Neutropenic Patient with Fever.Springer,2011.,血液科患者感染发热的特点：血培养阳性率低,中性粒细胞缺乏后发热的患者，其中血培养能确诊病原菌的约占25-30%，大部分为不明原因发热，而血培养阳性结果中，G+菌至少占45-50%。,4,112次院内感染血培养阳性率,血培养阳性结果的菌种分布,其中血培养多次阳性患儿6例，血培养单次阳性患儿12例。血培养检出革兰阳性菌16次(57.0)，革兰阴性菌12次(43.0)。,儿童急性白血病院内感染临床观察，中国小儿血液及肿瘤杂志，2
3、012；17（1）：22-25,回顾性研究，纳入43名急性白血病儿童的246次住院史进行分析，治疗期间存在不同程度的粒细胞减少，共发生院内感染112例，发热患儿的血培养阳性率为25%。,血液科患者感染发热的特点：血培养阳性率低,5,注：结果来自皮肤黏膜、血液和尿液的培养结果，共采集到3624例菌株。,血液系统恶性肿瘤患者粒缺发热的细菌培养结果变化,1.Mebis J,Jansens H,et al，Infect Drug Resist.2010;3:53-61.2.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,血液科患者感染发热的特点：大部分为G+菌所致,3624例菌株1中，G+菌占主要部
4、分，约53.2%，值得重视的是，我国耐药性革兰阳性菌属2引起粒缺患者感染发热呈增加趋势，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。在一些血液病中心，MRSA的比例超过90%，甚至达到100%。,6,1.韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668.2.李佩文等.现代医院.2005;5(11):40-42.,粒缺患者的感染特点：病情危重，病死率高临床表现不典型少有局部病灶表现早期确诊难感染容易扩散多为院内感染，耐药率高多重感染常用抗生素疗效差,中性粒细胞缺乏是血液病患者院内感染重要危险因素,7,Nirenberg A et al.Oncol Nurs For
5、um.2006;33(6):1193-201.,粒细胞计数越低，患者的感染发生率越高,8,Araoka H,Baba M et al,Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2010 May;29(5):605-8.,P=0.004,P=0.02,粒细胞减少及导管相关性感染均与血液病患者死亡密切相关,回顾性研究，从1996年-2009年，共收集53名菌血症患者，其中有血液病者30人，接受造血干细胞移植者23人。整体死亡率为51%。存在粒细胞减少及导管相关感染的患者死亡率显著高于存活率。,9,生物被膜的形成是心脏瓣膜/导管/植入物等感染治疗失败的重要机制,生物被膜：导管相
6、关性感染不能忽视的问题,10,血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点,合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案,达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择,目录,11,体格检查：-左侧手臂PICC置管，腹股沟淋巴结肿大，肛周截石位3点方向见2*2cm肿块，触之有波动感，表面见脓性分泌物，色白，发臭。实验室检查-血常规：白细胞 0.2109/L 中性粒细胞 15%影像学检查-胸片：肺纹理增粗，未见明显渗出。,患者，男，32岁，“确诊急性粒细胞白血病3月，PICC置管后发热2天”入院,12,问题,能否确认此感染是何种革兰阳性菌？是否抓住了抗感染的时机？粒缺状态下如何选择抗生素？怀疑导管感染时除了拔管
7、还能做什么？,13,问题,能否确认此感染是何种革兰阳性菌？,14,MRSA及MSSA在国内的分布情况,从中国的12座城市16所医院采集连续的、不重复的金黄色葡萄球菌分离株。在采集到的236株金葡菌中，MRSA占47.5%（112/236）,MSSA占52.5%(124/236)。,Int J Antimicrob Agents.2013 Sep;42(3):211-9.,15,国际多中心III期临床试验证实，达托霉素单药治疗金黄色葡萄球菌（MRSA和MSSA）导致的血流感染（伴或不伴发感染性心内膜炎），疗效均不亚于相应的治疗标准且达托霉素治疗MRSA和MSSA感染疗效一致,Fowler VG
8、Jr，N Engl J Med，2006；355:653-665,达托霉素对MRSA和MSSA感染疗效一致,成功率差异（95%CI）：12.6%（-7.4，32.6）,成功率差异（95%CI）：-4.0%（-20.3，12.3）,16,万古霉素治疗 MSSA菌血症增加死亡率,17,一项2759株从北美患者分离的革兰阳性临床菌株（包括耐药性菌株）不同抗生素对常见革兰阳性病原菌的MIC90的比较，达托霉素活性最强,SaderHS,Fritsche TR.Jones RN.Antimicrobial activity of daptomycin testede anginst clinical st
9、rains of indicated species isolated in North American medical centers(2003).Diagn Microbiol infectDis2005;53:329-332,G+菌治疗药物抗菌活性比较,18,达托霉素对大多数G+菌具有100%敏感性,张菲菲，等.达托霉素对2679株革兰阳性球菌体外抗菌活性的研究.中华内科杂志，2013,52（6）：474-479.2.Clin.Microbiol.Rev.2013,26(40:759.,CLSI建议的达托霉素敏感性折点MIC(g/ml)2葡萄球菌，草绿色链球菌，b-溶血性链球菌1mg/
10、L；粪肠球菌（VanS）4mg/L,19,万古霉素、替考拉宁、达托霉素、替加环素、头孢吡普、和利奈唑胺对于hVISA/VISA的活性,a.VISA株的MIC为：万古霉素4mg/l，替考拉宁8mg/l，达托霉素0.5mg/l，替加环素0.25mg/l，头孢吡普0.5mg/l 利奈唑酮1mg/l.b.VAN:万古霉素 TEC:替考拉宁 DAP:达托霉素 TGC:替加环素 BPR:头孢吡普 LZD:利奈唑酮 c.R:耐药 I:中间 S:敏感,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Sept.2009,p.36423649,达托霉素对hVISA/VISA菌株保持敏感
11、性,从2005-2007年从国内14个城市搜集到的1012种万古霉素敏感的MRSA分离株中，异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）的比例为13%-16%。,20,对于未知类型的细菌，达托霉素基本都能覆盖到，发生不恰当用药的机会较少,如果不知道G+BSI是哪种病原菌（MRSA、MSSA、VRE或hVISA），如何选择药物？,21,问题,是否抓住了抗感染的时机？,22,*早期及延迟治疗的节点是44.75小时,百分比,感染造成的死亡率,住院时间,延迟治疗*(n=48)早期治疗(n=119),天数,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,14,20,19,33,P=
12、.05,未及时使用适当的抗生素治疗导致较高的致死率及延长住院天数,Lodise TP,McKinnon PS,Swiderski L,et al.Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.,延迟的抗生素治疗危害重大,23,CHEST 2009；136:1237-1248,初始不恰当的抗生素治疗增加死亡率,24,达托霉素2小时即可降低3log10的MRSA菌落单位
13、，达到杀菌效果，4小时即可灭杀MRSA至最低检测范围,Crit Care Med 2006;34:15891596.,达托霉素有快速杀菌效果,25,达托霉素快速强效的杀菌特性,动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性,26,问题,粒缺状态下如何选择抗生素？,27,抗MRSA药物的对比,28,杀菌剂vs抑菌剂 对MRSA的效果,Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665-4672,体外试验：评估利奈唑胺（抑菌剂）、万古霉素和达托霉素（杀菌剂）对中等接种量（5.5log10 CFU/g）的MRSA的抗菌效果。,效果
14、：达托霉素和万古霉素均在试验期间达到99.9%杀灭的杀菌效果（接种量分别降低3.340.8 log10 CFU/g和3.280.4 log10 CFU/g），而利奈唑胺仅显示抑菌作用。效率：达托霉素4小时达成杀菌作用，万古霉素32小时达成杀菌作用，利奈唑胺全程为抑菌作用。,29,达托霉素在G+菌感染的中性粒细胞减少症患者的应用,Kenneth VI Rolston,Scott A McConnell,Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50t
15、h Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15,2010,Boston,MA,多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药方案：治疗初始剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg）疗程（中位时间）：14天(min1天，max119天)评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估,中性粒细胞减少症并不影响达托霉素的治疗成功率且剂量6mg/kg显示了高的治疗成功率,30
16、,达托霉素可有效治疗各种革兰阳性菌感染,Kenneth VI Rolston,Scott A McConnell,Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15,2010,Boston,MA,多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药方案：治疗初始
17、剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg）疗程（中位时间）：14天(min1天，max119天)评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估,31,有效的经验性抗菌药物治疗需要选择具有杀菌活性和良好安全性的药物。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,32,A)no antibiotic,(B)DAP 8 mg/L for 1 h,C)DAP 8 mg/L for 24 h.,细菌暴露于达托霉素1或4小时后，出现异常过夜以后，细菌融合成团，数量减少细菌死亡，但仍保持完整。,Wale LJ,et al.,J
18、 Med Microbiol.1989;30(1):45-49.,可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌组分入血所引起的毒性反应,达托霉素杀菌不溶菌：减少毒性成分释放,33,作用位点在细菌细胞膜及G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用,Silverman JA,Perlmutter NG,Shapiro HM.Antimicrob Agents Chemother.,达托霉素首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制,达托霉素独特的作用机制保证疗效,34,Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63-6
19、8.,达托霉素的效果及AUC/MIC的关系,2-log killing,Static Effect,35,Ashley D.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2012：1743180,Daptomycin 6mg/kgDaptomycin 8mg/kgDaptomycin 10mg/kgDaptomycin 12mg/kgLineolizd,E.faecium isolates(09-184D1051),E.faecium isolates(EFm11499),E.faecalis isolate(EFs11496),评估达托霉素和利奈唑胺对VRE的抗
20、菌活性：一个体外赘生物的PK/PD模型,36,达托霉素治疗粒细胞缺乏患者革兰阳性菌血流感染,中华血液学杂志，2013；34（12）：1065-1067,达托霉素高效治疗粒缺患者革兰阳性菌血流感染,急性白血病及淋巴瘤接受化疗后出现粒缺的患者共16例，高热后血培养或脓液培养阳性、发现G+菌的12例。之前均接受碳青霉烯类抗菌治疗，若体温持续在38.5以上或血液培养示G+菌后则改用达托霉素治疗：6mg/kgd，中位疗程7.2(3.015.0)d。,16例患者应用达托霉素治疗后48h有10例体温降至正常，其余6例均较前降低1.5以上，平均退热时间为1.9 d。停止达托霉素治疗1个月后无一例出现G+菌感染
21、及感染相关性死亡。,37,问题,怀疑导管感染时除了拔管还能做什么？,38,PICC在国内的应用情况,赵树娟，广东省三级医院经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)的应用现状的调查研究，2010,常见PICC置管原因（n=491）,调查广东省67家三级医院，其中58家已经开展PICC置管技术，开展PICC技术时间：最早为1994年，最晚为2009年，开展PICC应用最多的科室为肿瘤科、血液科、化疗科和放疗科。,PICC主要用于多周期的化疗药物治疗(82.1)，长期补液治疗(73.1)，缺乏外周静脉通道的患者(50.7)，全静脉营养的输注(44.6)。,39,疑似PICC相关感染中有多少诊断明确？,
22、王晓秋，12例老年肿瘤患者PICC导管相关性血行感染的观察及护理，中国实用医药，2012；7（20）：195-196,188例留置PICC的老年肿瘤患者中，12例怀疑发生导管相关性血流感染，拔管后行导管尖端培养及血培养。,12例患者中，其中6例导管尖端及血细菌培养均为阳性，4例仅血培养为阳性，2例导管尖端和血培养均为阴性。能确诊导管相关性血流感染的占50%。,40,达托霉素对生物被膜下的细菌仍有杀菌活性,Raad,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51:16561660,Dapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素
23、;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平,不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果,在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较,在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线,41,Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.2004，P 4665-4672.,达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性,42,金黄色葡萄球菌ATCC 29213导管感染模型 生长对照;万古霉素 1g q12h;利奈唑胺 600mg q12h.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)55,792795,
24、万古霉素和利奈唑胺对生物被膜微生物缺乏活性,43,血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点,合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案,达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择,目录,44,理想的抗G+菌血流感染的药物应有以下特点:-快速的杀菌活性-对生物披膜的穿透性好-给药须方便-良好的安全性-对不同类型菌株如MSSA,MRSA,h-VISA and VRE有相似的疗效,Minerva Anestesiol 2011;77:821-7,理想的经验性治疗革兰阳性菌感染药物的特点,45,Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.,-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此
25、适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物,达托霉素是理想的抗G+菌血流感染药物,46,Infectious Diseases 2009;48:S2549.,Dr.Ralph Corey：达托霉素对MRSA及MSSA均显示出良好疗效，推荐作为疑似金葡菌感染的经验性治疗选择。,专家推荐达托霉素用于经验性治疗,47,IDSA指南最高级别推荐使用达托霉素,LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcu
26、sAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases,2011:1-38.,IDSA：美国感染性疾病学会，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，cSSTI：复杂性皮肤及软组织感染,48,体外研究表明，达托霉素可及肺泡表面活性物质结合，导致抗菌活性被抑制。,表面活性物质百分比,The Journal of Infectious Diseases 2005;191:214952,达托霉素不适用于肺炎,MIC的变化,达托霉素没有治疗肺炎的适应症，但也没有治疗肺炎的禁忌症由于少量达托霉素在肺泡中被肺泡表面活性物质结合，影响其对气道
27、源性肺炎的疗效,49,肺泡表面活性物质抑制达托霉素抗菌活性的机制,肺泡表面活性物质中约含有大概10%的磷脂酰甘油成分,磷脂酰甘油（PG）是达托霉素作用于革兰阳性菌细胞膜的关键成分,50,回顾性、非干预性、多中心研究，从2006-2010共收集2041名以达托霉素进行经验性抗感染治疗的患者，下图为细菌培养所发现的细菌类别。,*图表中仅包含行细菌培养及鉴定者。,S.aureus：金黄色葡萄球菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococci：肠球菌；Streptococcus spp：链球菌属；,国外经验：达托霉素经验性治疗切实可靠,21st European Congress of Cli
28、nical Microbiology and Infectious Diseases,51,2041名患者以达托霉素进行经验性抗感染治疗后均有较高的成功率,SSTI：皮肤及软组织感染；Bacteraemia：菌血症；Foreign body/Prosthetic：植入物/假体感染；Endocarditis：感染性心内膜炎；Osteomyelitis：骨髓炎,达托霉素经验性治疗不同疾病均有良好效果,21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,52,达托霉素对不同细菌进行经验性抗感染治疗后均有较高的
29、成功率,MRSA：耐甲氧西林金葡菌；MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococcus：肠球菌；Streptococcus：链球菌,达托霉素经验性治疗不同致病菌均有良好效果,21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,53,CUBICIN(daptomycin for injection)for Intravenous Use Initial U.S.Approval:2003http:/,达托霉素的吸收、分布、代谢、消除过程,吸收(生物利用度)A4mg/kg
30、一天一次静脉注射第三剂达到稳态稳态时的Cmax 57.8ug/ml稳态时平均AUC24h 494ug.h/ml,分布 D蛋白结合率：92%表观分布容积：0.1L/Kg分布在血流丰富的脏器CSF浓度：7.5%血浆浓度,代谢 M未发现结构性和毒性代谢不抑制或诱导细胞色素P450 酶,消除 E肾清除率为0.170.2 ml/minkg70-85%以原型经肾清除清除半衰期7.4-8.1h,54,血液科患者感染以革兰阳性菌为主，我国耐药性革兰阳性菌属引起粒缺患者感染发热呈增加趋势。达托霉素对临床常见G+菌具有100%的敏感性，独特机制保证强效杀菌，迅速缓解病情，对生物被膜下的细菌仍有杀菌活性。达托霉素是理想的经验性抗G+菌血流感染药物，获2011 IDSA MRSA指南唯一最高（A-I）级别推荐治疗血流感染和感染性心内膜炎。,小结,55,THANK YOU!,谢谢观看,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,
