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1、晚期胃肠道间质瘤的处理,GIST治疗简史晚期GIST治疗的临床研究晚期GIST疾病进展的处理,GIST治疗简史,1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011,c-KIT 基因,Zero Patient,B2222,BFR14,EORTC62005/S0033-Meta GIST,ACOSOG Z9001,SSG XVIII,Li J et al.EJSO,RTOG 0132,正在进行:EORTC 62024,PERSIST研究,FDA 批准晚期适应症,sFDA 批准晚期适应症,FDA 批准辅助适应症,sFDA 批准辅助适应症,1998年首次报道kit
2、基因突变导致GIST的发生,Prof.Heikki Joensuu,Zero Patient,Zero Patient,N Engl J Med,Vol.344,No.14 April 5,2001,50岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗,伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶,治疗4周后肿瘤出现囊性变,治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失,NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗,NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗外显子9突变的GIST患者一线标准药物-高剂量伊马替尼 标准剂量400mg/天；如果KIT外
3、显子9突变推荐剂量800mg/天,中国GIST诊断治疗专家共识 V2011,GIST 晚期治疗中国共识,晚期GIST治疗的临床研究,B2222研究设计,期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究主要终点:OS次要终点:ORR,TTP和安全性,不可手术或转移性 GIST(N=147)组织学确认的成人患者,表达CD117抗原的不可手术切除或转移性可测量（SWOG原则）ECOG评分小于或等于2（后来修正为小于或等于3）预期生存期至少6个月足够的造血，肾脏，和肝功能,伊马替尼(400 mg/d),伊马替尼(600 mg/d),随机分组(1:1),Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):
4、4656-63,84%,Charles D Blanke.Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-5,84%患者临床获益,3倍延长中位生存时间至57个月,治疗中位起效时间12周,B2222试验结果,首次报道药物浓度不足明显影响伊马替尼疗效,B2222研究的回顾性分析显示：患者血药浓度一旦低于1110ng/ml，整体TTP缩短约2/3。11.3m VS 30.6m VS 33.1m(p=0.01),GD Demetri,et al.J Clin Oncol.2009;27(19):3141-7,B2222研究意义,美国FDA罕见地仅靠一个II期试验
5、数据就批准了新药的适应症奠定了格列卫治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位确认伊马替尼400mg/d为起始治疗剂量首次报道患者临床获益所需的最低血药浓度为1110 ng/ml,Meta-GIST 研究设计,OS:总生存；PFS:无疾病进展生存1.Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin.Oncol.2003;22:814.Abstract 3271.2.Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.3.Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol.2
6、003;22:814.Abstract 3272.,US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2EORTC62005研究：PFS是主要终点3,转移性或不可切除GIST进展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益,晚期GIST随机分组400mg/d，进展后转到800mg/d800mg/d(400mg bid),R,400mg/d,800mg/d,EORTC 62005&S0033 基因分析表明，Exon9突变患者从初始剂量800mg/d治疗获益,Exon 9 突变转移性或不可切除GIST：初始剂量伊马替尼800mg能延迟疾病进展的发生以及提高客观缓解率。,Meta-GIST研究
7、意义,开创靶向药物加量的学术领域先驱Exon 9 突变转移性或不可切除GIST建议初始剂量伊马替尼800mg/d对于c-kit 外显子9 突变的国人GIST 患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d1,1.中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）,晚期GIST疾病进展的处理,400mg伊马替尼治疗失败后的处理,确认治疗失败 Choi标准 VS RECIST标准判断原因治疗中断药物浓度二次突变确定处理方案,51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治
8、疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。,疾病真的进展了吗?,改良的加强CT评估标准：Choi标准,Choi 标准的优势,综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对评估伊马替尼的疗效更敏感 与PET-CT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强 尽早判断伊马替尼治疗中的进展,Choi et al JCO 2007;25:1753-1759,Benjamin et al JCO 2007;25:1760-1764,伊马替尼治疗中发生疾病进展,各种原因导致的治疗中断患者的依从性不好不良反应血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度合用与格列卫相互
9、作用的药物药代动力学的差异突变状态其他,在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因,400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习一：62005和0033研究,400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习二：Kang等人的回顾性分析,回顾性分析24例400mg伊马替尼进展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例PR，7例SD。疾病控制率与62005研究和0033研究相似，为37.5%。加量后整体耐受性好。,6个月PFS和OS率分别为33.3%和70.7%,400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习三
10、：国人的数据,主要研究方法47例可评估的晚期GIST患者，均400mg治疗失败。评估加量至600mg及800mg之后的无进展生存期，伊马替尼获益时间（伊马替尼400mg及加量后的无进展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），总生存和临床获益率、客观有效率。,Li J,et al.,Abstract and Poster#103 ASCO-GI 2010,IM 400mg/d治疗失败,21.4周,S0033,11.6周,62005,27.5周,SU III期临床 IM400mg,27.5周,SU III期临床 IM400mg,34周,SU III期临床 I
11、M400mg,48.9周,39.1周,34.0周,IM 标准治疗失败后先增加剂量再次换用SU的总PFS优于直接换用SU,Li J,et al.,GIPAP physician meeting debate session,400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习四：,增加IM剂量至800mg,直接换用SU,NCCN共识对400mg进展后的治疗建议,继续原先剂量或增加伊马替尼剂量或开始舒尼替尼治疗。,ESMO共识对400mg进展后的治疗建议,400mg治疗进展后的标准处理方法是增加剂量至800mg，除非基因分析发现明显耐药突变（D842V等*）。,之后若伊马替尼加量后仍进展或不耐受，二
12、线标准治疗药物是舒尼替尼。,从不良反应的处理方面,伊马替尼相对耐受性较舒尼替尼好伊马替尼加量后原有不良反应可能会加重，但不会出现新的不良反应，管理较为方便。转至舒尼替尼会出现新的不良反应，包括手足综合症、甲状腺功能减低，严重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足综合症有亚洲人群报道发生率非常高。甲状腺功能减低和心血管事件也严重影响患者的生活质量。,400mg伊马替尼失败后的选择,从现有的数据看，伊马替尼400mg进展后加量治疗，约有1/3患者仍有机会获得疾病控制。从临床诊疗规范来看，欧洲肿瘤协会已经将加量作为400mg进展后的标准治疗方法。从病人总的治疗策略以及现有数据结合来看，400mg进展
13、之后先加量后再转换至舒尼替尼治疗，可以获得更长的无进展生存时间，进而延长生存。从不良反应和病人管理的角度，伊马替尼加量不会出现新的不良反应，相对舒尼替尼安全性更加可靠。,谢谢!,A.伊马替尼400mg/d,B.伊马替尼600mg/d,C.舒尼替尼4/2方案,D.舒尼替尼37.5mg，连续方案,1.转移/复发GIST的一线治疗方案是什么？,返回,A.35个月,B.42个月,C.57个月,D.64个月,2.B2222试验结果显示转移复发GIST的中位生存时间是多少？,返回,A.PR,B.CR,C.SD,D.PD,3.B2222试验结果显示，患者临床获益包括什么？（多选）,返回,A.68%,B.74%,C.84%,D.94%,4.B2222试验结果显示患者的客观缓解率是多少？,返回,A.治疗中断,B.个体差异导致血药浓度低,C.二次突变,D.治疗剂量不足,5.伊马替尼治疗转移/复发GIST出现疾病进展的原因是什么？（多选）,返回,
