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1、联合西普乐治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择,目录,铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染西普乐与氨基糖苷类比较,铜绿假单胞菌现状,临床常见菌株,耐药率高,生物膜,死亡率高,铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一,铜绿假单胞菌对临床常见抗菌药物耐药率高，且多重耐药菌株逐年增加,铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，成为难以治疗的多重耐药菌株,铜绿假单胞菌感染所致患者死亡率高,铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位,汪复等。中国感染与化疗杂志。2006;6:289-295,铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一,临床常见菌株,革兰氏阴性菌检出率(%),铜绿
2、假单胞菌,大肠埃希菌,克雷伯菌属,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,肠杆菌属,变形杆菌,国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离22774株细菌，其中革兰阴性菌占66.9%，革兰阳性菌占33.1%,铜绿假单胞菌是引起院内感染最多的非发酵菌,铜绿假单胞菌,其他假单胞菌,20062007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株,2006-2007年全国84家医院调查显示：铜绿假单胞菌是引起院内感染最多的非发酵菌,胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646,临床常见菌株,非发酵菌构成比例,
3、假单胞菌属构成比例,铜绿假单胞菌感染危险因素,中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,最常见铜绿假单胞菌感染相关疾病,上呼吸道：慢性鼻窦炎下呼吸道：院内获得性肺炎（HAP）呼吸机相关性肺炎（VAP）支气管扩张血液系统：粒细胞缺乏发热肿瘤：放疗后患者感染：泌尿系统：留置尿管感染其他：中心静脉插管感染，使用糖皮质激素后感染,入院后5天发生的HAP会出现铜绿假单胞菌需要经验性覆盖,HAP 早期(4天),HAP 晚期(5天),大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,肺炎克雷伯菌(产ESBL),铜绿假单胞菌,MSSA,MRSA,5天,多重耐药病原体,敏感菌株,ATS.Am J Respir Cr
4、it Care Med.2005;171:38841.,临床常见菌株,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,肠杆菌属,肠杆菌属,铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样,Strateva T et al.Journal of Medical Microbiology.2009;58:11331148.,铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性导致临床治疗失败,外排泵 碳青霉烯，喹诺酮耐药,孔蛋白缺失如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药,产生水解酶：1，氨基糖苷酶2，ESBL(超广谱beta-内酰胺酶)3，碳青霉烯酶,耐药率高,铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高,铜绿假单胞菌耐药率(%),Mohnarin 20062
5、007年度耐药性监测,20062007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株,胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646,耐药率高,亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,左氧氟沙星,头孢吡肟,环丙沙星,铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高,2007年中国CHINET细菌耐药性监测,汪复等。中国感染与化疗杂志。2008;8(5):325-333,耐药率高,2007年1 12月收集各医院临床分离株共36 001株，其中革兰阳性菌占34.3%，革兰阴性菌占65.7%。,多重耐药铜绿假单胞菌
6、逐年增加,多重耐药率(%),年,Karlowsky JA et al.Clinical Infectious Diseases 2005;40:S8998,本次试验中MDR：对3类及3类以上抗菌药物同时耐药的菌株,多重耐药(MDR)的铜绿假单胞菌逐年增加,耐药率高,2001年1-5月收集美国27家医院临床分离铜绿假单胞菌共514株，依据NCCLS测定其对常见抗菌药物的敏感性。,铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐药的铜绿假单胞菌此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形成一道难以突破的屏障，显著增加其耐药性,生物膜,生物膜(Bi
7、ofilm)：细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构由胞外多糖复合物(藻酸盐)鞭毛IV型菌毛,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.,生物膜,铜绿假单胞菌形成生物膜,生物膜的作用含有较高浓度的降解酶在生物膜的保护下易开启突变耐药基因，成为难以治疗的多重耐药菌,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.2.Wozniak DJ et al.Chest.2004;125:62s-69s.3.Davey ME et al.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867.,生物膜,铜绿假单胞菌所致感染临床治
8、疗失败率高,铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍,铜绿假单胞菌组,MRSA组,院内死亡率(%),Osmon s et al.Chest 2004;125:607-16.,死亡率高,P=0.007,铜绿假单胞菌是临床最常见的致病菌之一居高不下的耐药率，是临床治疗铜绿感染失败的最直接原因多项耐药监测证实其对临床常用抗菌药物耐药率高多重耐药的铜绿假单胞菌逐年增加铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，导致反复感染，难以治愈，成为难以治疗的多重耐药菌铜绿假单胞菌所致感染患者死亡率高,针对铜绿的多重耐药性，单药已经无法满足临床的需求，必须选择联合治疗，提高成功率,目录,铜绿假单胞菌现状
9、联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染西普乐与氨基糖苷类的比较,联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Safdar N et al.Lancet Infect Dis 2004;4:51927,联合用药组死亡率低于单药治疗组10%-20%,死亡率(%),Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,meta荟萃分析评估联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率,联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间,Heyland DK et al.Crit Care Med 2008;.36(3):737-44,微生物清除率,临床治愈率,百分比(%),天,住院时间,联合
10、用药提高微生物清除率及临床治愈率,联合用药显著降低患者住院时间，多达56天,比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略,针对铜绿假单胞菌的现状，为了满足当前临床的需求，需采取联合用药联合用药不仅能够降低死亡率，提高临床疗效，而且得到了权威指南的推荐,2005年ATS指南推荐联合用药对抗铜绿假单胞菌,有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗,ATS.Am J Respir Crit Care Med.2005;171.388416,2005ATS,39版热病指南推荐，铜绿假单胞菌严重感染使用抗假单胞菌-内酰胺类药物联合环丙沙星(西普乐)或氨基糖苷类,Gilbert DN et a
11、l.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009,39版热病,指南中明确推荐了-内酰胺类联合环丙沙星，那么指南为什么推荐其联合治疗呢？,？,目录,铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染西普乐与氨基糖苷类比较,-内酰胺类联合西普乐治疗铜绿假单胞菌的优势,作用机制,降低耐药,抗菌活性,临床疗效,作用机制之间的完美组合,作用机制,-内酰胺类,环丙沙星,“里外夹击”：-内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐阻碍DNA复制及转录,汪复等。实用抗感染治疗学。2004版,-内酰胺类联合西普乐可有效降低铜绿假单胞菌突变频率,降低
12、耐药,突变频率,10-12,10-10,10-8,10-6,10-5,突变频率降低100000倍,单用：头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦突变频率为：10-6-10-9,联合西普乐突变频率10-12,Drago L et al.J Antimicrob Chemother.2005;56:353359.,西普乐具有良好的体外协同效应,抗菌活性,协同：1+12 相加：1+1=2 无关：11+12 拮抗：1+11,杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688,联合西普乐抗铜绿假单胞菌能够获得相加及协同效应,-内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效(1),临床疗效,临
13、床治愈率(%),美罗培南+环丙沙星,美罗培南,比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的效果,Heyland DK et al.Crit Care Med 2008;.36(3):737-44,美罗培南联合西普乐，能够提高单用时的临床治愈率,-内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效(2),临床疗效,有效率(%),头孢他啶+环丙沙星,头孢他啶,对48例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎进行治疗，将患者随机分为实验组和对照组，实验组给予头孢他啶与环丙沙星联合治疗，对照组仅给予头孢他啶，连续给药10 d，观察治疗前后两组临床症状改善情况及给药后第5 d和第10 d痰培养情况。,谢战忠等。实用预防医学。200
14、8;15(5):1527-1528,头孢他啶联合西普乐，能够提高头孢他啶单用时的有效率,指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使用环丙沙星(西普乐)或氨基糖苷类联合-内酰胺类药物与氨基糖苷类相比，西普乐是否具有优势呢？,？,目录,铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势-内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染西普乐与氨基糖苷类比较,安全性,生物膜,组织穿透率,西普乐优于氨基糖苷类,西普乐能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜,生物膜,在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类药物(西普乐)来阻止和破坏生物膜的形成1西普乐对于生物膜的穿透率为90%，而阿米卡星仅为59%2,生物膜穿透率(%)
15、,西普乐,阿米卡星,1、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。2005;25(12):929-9312、A.Abdi-Alia et al.Int J Antimicrob Agents.2006;27(3):196-200,自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖苷类等对于铜绿的抗菌活性,西普乐能够强效杀灭生物膜内的细菌,显著降低2天,完全清除致病菌时间,西普乐仅需1天就能完全清除生物膜内的细菌,生物膜,Lee MY et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2007)60:782787,西普乐,阿米卡星,治疗由铜绿假单胞菌
16、和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药物、抗菌药物浓度及疗程，研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性,西普乐组织浓度更高确保达到有效的杀菌浓度,组织穿透率,氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度1西普乐在人体多个组织，特别是呼吸道具有很高的组织浓度，确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度2,西普乐组织穿透指数,肺泡巨噬细胞：10.6 支气管粘膜：1.7 上皮细胞粘膜液：1.0,氨基糖苷组织穿透指数,肺组织：0.5 痰液、支气管分泌物：0.2,1、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版2、Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-59,组织浓度/血
17、浆浓度,1,1,西普乐具于良好的安全性及耐受性,安全性,西普乐静注后不良反应发生率仅为5.5%，且大多轻微可很好耐受,不良反应发生率,Ball P et al.Drug Saf.1995;13(6):343-58,氨基糖苷类不良反应严重,安全性,氨基苷类可引起各种过敏反应和毒性反应，而最主要的毒性作用为对肾脏和听力、前庭器官的毒性作用,39版热病中明确指出：所有氨基糖苷类都有可能导致肾小管坏死和肾衰，耳蜗毒性致耳聋，前庭器官受损造成眩晕，及罕见的神经肌肉阻滞尚无办法消除氨基糖苷类的肾/耳毒性的风险,汪复等。实用抗感染治疗学。2004版Gilbert DN et al.The Sanford G
18、uide to Antimicrobial Therapy 2009,与氨基糖苷类相比，西普乐具有如下优势：西普乐不仅能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜，并且能够有效的清除西普乐组织浓度更高，确保达到有效的杀菌浓度西普乐具于有更好的安全性及耐受性,西普乐优于氨基糖苷类 成为联合治疗的最佳选择,西普乐-光辉历程,西普乐诞生于世界闻名的德国拜耳公司的实验室里,1981年,西普乐 全球上市,1987年,西普乐针剂获美国FDA批准上市FDA唯一仅基于片剂剂型生物利用度，批准针剂上市的抗菌药物,1991年,西普乐以商品名特美力在中国上市,更名为西普乐,1995年,1998年,中国环丙沙星第一品牌,2003年,全球超过4亿患者的临床应用经验,西普乐用法用量：下呼吸道感染 400mg q12h西普乐半衰期为4小时，一天两次给药能保证最好的临床疗效。,小结,铜绿假单胞菌是最常见的院内感染致病菌，耐药率高，危害严重院内感染第5天应经验性覆盖铜绿假单胞菌-内酰胺类联合西普乐增加铜绿假单胞菌感染治疗成功率西普乐优于氨基糖苷类，成为联合治疗的最佳选择,Thanks,
