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1、老年人药物肝损伤诊治,（优选）老年人药物肝损伤诊治,药物性肝损伤(druginduced liver injury,DILI),指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。,主要内容,一、流行病学,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤 的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰5%；美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起 在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。,6,一般人群
2、中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损伤,一、流行病学,203例药物性肝损害相关药物,8,患者比例,总体平均,20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤,中药占首位（26.1%），抗肿瘤药物（17%）；,肝损伤的程度以轻-中度为主,乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等,88%治愈好转，死亡率为5.1%。,药物,特点,临床表现,预后,*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究,药物性肝损伤的研究结果,随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给药物肝毒性临床监测建议对有可能肝损害的药物，在使用过程中要
3、定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性药物性肝损伤的治疗原则出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性88%治愈好转，死亡率为5.主要包括下列2种状况：,11,易引起肝损害的化疗药物,N105,初
4、步研究,12,易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤,阿霉素,环磷酰胺,顺铂,5-氟尿嘧啶,以治疗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。,13,药物种类与肝损程度,药物性肝损伤的病因,14,药物代谢机制,药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。,发病机制,15,药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶
5、性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。,发病机制,药物肝损伤机制,药物性肝损伤的病理表现,二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；易引起肝损害的化疗药物有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50%。有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。5g/kg
6、，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。药物性肝损伤的治疗原则补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。药物肝毒性临床监测建议5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给,17,三、临床类型和表现,1.病程：
7、急性和慢性2.病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型,肝损类型分类,（一）临床类型,有明显临床意义的肝脏血清检测,-ALT水平升高超过正常范围上限的810倍,-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。,-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR 1.5)及任何程度的意识改变，有紧急肝移植的指征。,肝脏实质细胞受到损伤,药物诱发的肝细胞性黄疸,急性肝功能衰竭,1诊断标准：,有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590 d内，有特异质反应者潜伏期可 90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期 15 d
8、，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期 30 d。有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降 50%(高度提示)，或30 d内下降 50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50%。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。,符合以上诊断标准的+，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。,2.排除标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢
9、药物外)。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,如果具备第 项，且具备第、项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。,3.疑似病例,主要包括下列2种状况：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例建议采用国际共识意见的RUCAM 评分系统(表1)进
10、行量化评估。,附：临床诊断,用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现,甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。,可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现,发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性,再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法),具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致,凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。,发病时间差异太大,大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝损伤,尚无完好确诊方法和诊断标准,临床表现与用药关系隐蔽,诊
11、断常常根据病史及排除法进行,4.临床漏诊的相关因素,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。ALP超过正常值上限1.有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型药物肝毒性临床监测建议药物性肝损伤的治疗原则对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢药物外)。主要包括下列2种状况：二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙
12、钠、88%治愈好转，死亡率为5.淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590 d内，支持疗法出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。,药物肝毒性临床监测建议,未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；可能有肝毒性的药物，需要在用药
13、过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化.,26,药物性肝损伤的预防原则,1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2
14、.严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；,27,药物性肝病的预防原则,4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。,28,药物性肝损伤的治疗原则,1、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性 肝病的药物。清除胃肠残留的药物2、促进体内药物的清除 促进药物在体内的排泄3、如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药
15、。,29,药物性肝损伤的支持治疗,1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外,日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12,30,药物性肝损伤的治疗,非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、多烯磷脂酰胆碱 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 支持疗法肝功衰竭治疗 人工肝支持 肝移植,解毒剂应用,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性ALT、ALP
16、均正常上限2倍 和 25或30 d内下降 50%(提示)；病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型依地酸钙钠主要包括下列2种状况：再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；肝移植淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，
17、在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。支持疗法如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给,指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。ALP超过正常值上限1.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究大多数肝病医师兴奋点为病毒性
18、肝炎，有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 50%；淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性易引起肝损害的化疗药物-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。有再
19、次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降 50%；药物性肝损伤的病理表现在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；尚无完好确诊方法和诊断标准在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50。凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；,-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢药物外)。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现如果具备第
20、项，且具备第、项中的任何1项，则认二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50%。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；诊断常常根据病史及排除法进行 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、仅有ALP正常上限2倍 或 2淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性-ALT水平升高超过正常范围上限的810倍88%治愈好转，死亡率为5.有特异质反应者潜伏期可 5 d，2、促进体内药物的清除,31,药物性肝病常用处方,“保肝降酶”：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、复方益肝灵、百赛诺、联苯双酯、水飞蓟等促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等外源性的GSH促进黄疸消退的药物：思美泰、熊去氧胆酸,
