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1、,晚期非小细胞肺癌的靶向治疗,?,NSCLC,占肺癌的,85,以上，大部分就诊时已属晚期,?,化疗,的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平,台，毒性及不良反应也限制了临床应用,?,靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受,关注和最有前途的治疗手段之一,?,驱动基因检测,?,EGFR-TKI,一线治疗,?,EGFR-TKI,维持治疗,?,EGFR-TKI,耐药后治疗策略,?,表皮生长因子受体（,EGFR,）基因突变,?,间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）融合基因,?,R0S-1,融合基因,?,EGFR,基因突变状态是,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂（,EGFR-TKI,）治,疗晚期
2、,NSCLC,最重要的疗效预测因子,?,突变通常发生于外显子,18,21,，其中,19,外显子,缺失及,21,外显,子,L858R,点突变是最常见的对,EGFR-TKI,治疗敏感的突变（,EGFR,敏感突变）,?,非选择性中国,NSCLC,患者中，,EGFR,总突变率约为,30%,?,腺癌患者突变率约为,50%,，不吸烟腺癌达,60%70%,?,而鳞癌患者仍有约,10%,的,EGFR,敏感突变率,?,因此，需要提高临床医生常规进行,EGFR,基因突变检测的意识,?,DNA,直接测序法,应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变,，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿,瘤细胞的比例至少不
3、低于,30%,?,基于实时荧光定量,PCR,基础上的方法,（如,ARMS,法,）较直接测,序法更加敏感，可检测样品中,1.0%,?,0.1%,的突变基因，更,适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。,ARMS,方法操作,简单，是目前临床上较常用的方法，但只能检测已知的突,变，检测费用较高,间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）融合基因,?,ALK,融合基因是新发现的,NSCLC,驱动基因，,ALK,融合基因主要,出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与,EGFR,基因,突变不同时存在于同一患者,?,NSCLC,患者中,ALK,融合基因的发生率约为,5%,，,而在,EGFR,、,KRAS,、,HER2,
4、或,TP53,等基因无突变的,NSCLC,患者中，,ALK,融合,基因阳性率达,25%,；,我国,EGFR,和,KRAS,均为野生型的腺癌患者,中,ALK,融合基因的阳性率高达,30%42%,?,目前,检测,ALK,基因的方法主要有荧光原位杂交技术（,FISH,）,、基于,PCR,扩增基础上的技术和免疫组织化学法（,IHC,）,?,FISH,目前仍是确定,ALK,融合基因的参照标准方法，但价格昂,贵，不适用于,ALK,阳性患者的筛查,?,实时荧光定量,PCR,操作简便，敏感度高,?,IHC,简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与,FISH,结果,的吻合率达到,98.8%,，可重复性达,99.
5、7%,，已经获,CFDA,批准,用于诊断,ALK,阳性的,NSCLC,患者,?,R0S1,是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发,现的,NSCLC,驱动基因，在,NSCLC,患者中的发生率约为,1%,，年,轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且,常与其他驱动基因无重叠。,?,R0S-1,融合基因与,ALK,融合基因的临床特征非常相似，目前,最常用的检测方法是,FISH,法。,?,NSCLC,患者治疗前应尽量获取标本，进行,EGFR,基因突变检测,?,EGFR,检测推荐采用高敏感度的检查方法，如,ARMS,法,?,对于没有,EGFR,基因突变的患者，建议进行,ALK,和,R0
6、S-1,融合,基因检测,?,建议有条件的单位同时进行,EGFR,、,ALK,和,R0S-1,基因检测,EGFR-TKI,治疗,?,一线治疗,?,维持治疗,?,二线及后续治疗,?,EGFR-TKI,耐药后的治疗,研究,IPASS,WJTOG 3405,NEJGSG002,OPTIMAL,RR,71%vs 47%,62%vs 32%,73%vs 30%,83%vs 36%,中位,PFS,9.8 vs 6.4,月,9.6 vs 6.6,月,10.8 vs 5.4,月,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,LUX-LUNG 3,LUX-LUNG 6,58%vs 15%,61%vs 22%,67%v
7、s 23%,9.7 vs 5.2,月,11.1 vs 6.9,月,11.0 vs5.6,月,2009,年，,IPASS,:,首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是,EGFR,突变的患者，其,PFS,显著延长（,9.5,个月,vs.6.3,个月，,HR=0.48,，,P,0.0001,）,2010,年，在柳叶刀和新英格兰医学杂志先后发表的,WJTOG3405,和,NEJSG002,研究，再次证实了,EGFR,突变的,NSCLC,患者，一线,吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长,PFS,分别为,(9.2,月,vs.6.3,月,HR=0.48
8、9,，,P,0.0001,）和（,10.8,月,vs.5.4,月，,HR=0.30,，,P,0.001,）,吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案,吉非替尼治疗,EGFR,突变阴性,患者是无效的,吉非替尼应该只用,于,EGFR,突变的,NSCLC,患者,这是一个具有里程碑,意义的靶向治疗研究，,开启了真正意义的肺,癌个体化治疗之门,WJTOG3405,研究,100,80,O,S,(,%,),60,40,?,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：,OS 35.9,个月,?,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 25.4,个月,?,仅含铂两药化疗,(n
9、=8),：中位,OS 13.5,个月,20,0,0,P=0.223,12,24,36,48,60,时间,(,月,),NEJ002,研究,PFS,研究结果,NEJ002,研究,OS,研究结果,2010,年,ESMO,上，中国胸部肿瘤研究协作组（,C-TONG,）,OPTIMAL,研究，晚期,NSCLC,的期前瞻性随机临床研究,入组：,165,例，初治，,EGFR,突变，,厄洛替尼,vs.,吉西他滨,+,卡铂,结果：,PFS,13.1,月,vs.4.6,月（,HR=0.16,，,P,0.0001,）。,生物标志物分析结果：,1,、,EGFR,类型（,19,外,显子缺失,HR=0.13,；,21,外
10、显子突变,HR=0.26,），,厄洛替尼治疗均可,获益；,2,、,19,外显子缺失的,PFS,更长（,15.3,月,vs.12.5,月，,HR=0.58,，,P=0.0567,），,但无显著差异。,3,、对,c-MET,、,K-ras,、,PTEN,等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。,首个证实,EGFR,突变,NSCLC,患者，厄洛替尼一线治疗显著优于,G/C,方案,OPTIMAL,研究,一线使用厄洛替尼较,G/C,能够,显著延长,PFS,接受厄洛替尼组患者生活质量较,G/C,组显著改善,OPTIMAL,研究,亚组分析结果,OPTIMAL,研究结论,1.OPTIMAL,证明，厄洛替尼一
11、线治疗晚期,EGFR,突变的,NSCLC,患者,PFS,优于标准一线化疗,2.,疗效与年龄，性别，,PS,评分，疾病分期，肿瘤的组织学,类型和吸烟状况等无明显的相关性,3.,厄洛替尼组的,QOL,显著好于接受,G/C,治疗的患者,4.,厄洛替尼是,EGFR,突变的,NSCLC,患者一线治疗的重要方法,EURTAC,期研究中期分析,（西班牙）,EGFR,突变人群,厄洛替尼,vs,化疗,R.Rosell et al:No:7503,PFS,in ITT population,(updated analysis 26 Jan 2011),OS in ITT population,(interim a
12、nalysis 2 Aug 2010),EURTAC:OS and PFS Across Patient Subgroups,?,No,PFS,benefit of erlotinib vs chemotherapy among,former smokers,All,65 yrs,65 yrs,Male,Female,PS 0,PS 1,PS 2,Current smoker,Former smoker,Never smoker,Exon 19 deletion,L858R mutation,0.1,0.2,HR(95%CI),0.37(0.25-0.54),0.44(0.25-0.75),0
13、.28(0.16-0.51),0.38(0.17-0.84),0.35(0.22-0.55),0.26(0.12-0.59),0.37(0.22-0.62),0.48(0.15-1.48),0.56(0.15-2.15),1.05(0.40-2.74),0.24(0.15-0.39),0.30(0.18-0.50),0.55(0.29-1.02),4.0,n,173,85,88,47,126,57,92,24,19,34,120,115,58,0.4,0.6 0.8,1,.0,1.5 2.0,Favors Erlotinib,HR,Favors Chemotherapy,Rosell R,et
14、 al.ASCO 2011.#7503.,EURTAC,研究结论,1.EURTAC,是第一个比较,EGFR-TKI,与化疗一线治疗,EGFR,突变的高加索人群的前瞻性研究,2.,研究结果,；,厄洛替尼,vs,标准化疗,显著延长,PFS,进展或,死亡风险降低了,63%(HR=0.37),3.OS,数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高,4.EGFR,突变阳性患者,厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益,EGFR-TKI,一线治疗,?,EGFR-TKI,的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（,皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻,?,第一代,EGFR-TKI,不良反应的发生率在,50%,以上，但
15、通常较轻,微，,3,级以上的不良反应发生率约为,2%10%,，较少见而严重,的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为,1%,，要特别加以重,视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患,者死亡,?,第二代,EGFR-TKI,（阿法替尼）较第一代,EGFR-TKI,的不良反应,发生率更高且更为严重,?,对于,EGFR,基因敏感突变的晚期,NSCLC,患者，推荐一线使用,EGFR-TKI,?,对于,EGFR,基因敏感突变的晚期,NSCLC,患者，可考虑一线化,疗联合间插厄洛替尼,6,个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗,晚期,NSCLC,的靶向维持治疗,NSCLC,维持治疗,NSCLC,维持治疗,
16、晚期肺癌治疗模式,一线化疗后“等待”,（随机,III,期临床研究）：,50%,患者在停止治疗后的,2,个月内疾病进展,?,到,1/3,的患者由于各种原因未能接受二线治疗,持续化疗的局限性,最初,2,、,3,个周期化疗效果明显，后续化疗，,不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量,NSCLC,维持治疗,维持治疗,:,继续用化疗有效，但血液毒性大,靶向药物维持是否可行？,NSCLC,维持治疗,Efficacy and tolerability data from a randomized,placebo-controlled,parallel-group study of,gefitinib as
17、 maintenance therapy in patients with,locally advanced or metastatic NSCLC(,INFORM,),(C-TONG 0804),L Zhang,SL Ma,XQ Song,BH Han,Y Cheng,C Huang,SJ Yang,XQ Liu,YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM,investigators,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,NSCLC,维持治疗,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,NSCLC,
18、维持治疗,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,NSCLC,维持治疗,ITT population,Median(month),PFS,6-month(%),12-month(%),No.events,n(%),Median(month),OS,6-month(%),12-month(%),Gefitinib,(n=148),4.8,47.3,33.2,124(83.8),18.7,82.2,68.8,Placebo,(n=148),2.6,15.0,2.9,144(97.3),16.9,84.9,66.0,0.2109,0.83(0.61,1.12),0.0001,0
19、.42(0.32,0.54),p,HR(95%CI),No.events,n(%),ORR(%),DCR(%),79(53.4),23.6,71.6,93(62.5),0.7,50.7,0.0001,0.0001,57.0(7.53,431),2.66(1.61,4.40),L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,NSCLC,维持治疗,Gefitinib,n,15,16.6,9(60),Placebo,15,2.8,15(100),HR(95%CI),0.17(0.07,0.42),EGFR,mut+,Median PFS(month),No.events,n(%),n,
20、EGFR,mut-,Median PFS(month),No.events,n(%),n,EGFR,mut,unknown,Median PFS(month),No.events,n(%),25,2.7,25(100),108,6.0,24,1.5,24(100),109,2.7,0.40(0.29,0.54),0.86(0.48,1.51),90,（,83.3,）,105,（,96.3,）,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,NSCLC,维持治疗小结,?,靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人,的疾病缓解期,?,维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善,?,基因突变
21、者获益更加明显,?,对于一线化疗获得疾病控制（,PR/CR/SD,）的晚期,NSCLC,患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,EGFR-TKI,耐药后的治疗策略,?,虽然吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点的酪氨酸,激酶抑制剂,(EGFR-TKI),对晚期肺癌有较好疗效，,但使用,7-,9,月后不可避免地出现耐药，成为限制该类药物疗效提升的,瓶颈,?,EGFR-TKI,原发性、获得性耐药机制,继发性耐药：接受,EGFR-TKI,治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓,解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。将发生于所有,EGFR,基因敏感突变
22、且,TKI,初始治疗有效的,NSCLC,患者,EGFR-TKI,耐药问题,EGFR-TKI,耐药问题,?,可能机制：,二次突变,?,EGFR,基因,20,号外显子第,790,号位点的蛋氨酸被,苏氨酸取代（,T790M,突变），阻碍了,EGFR,与厄洛替尼或,吉非替尼的结合，或增加,EGFR,与其配体,ATP,的亲和力。,EGFR-TKI,耐药后治疗策略,EGFR-TKI,耐药后治疗策略,Mechanism,T790M,Strategy,Combination EGFR inhibitors,T790M-specific TKIs,MEK+PI3K inhibitors,Hsp90 inhibi
23、tors,EGFR+c-MET inhibitors,Platinum/etoposide+/-EGFR TKI,EGFR+PI3K inhibitors,Combination EGFR inhibitors,Hsp90 inhibitors,C-MET amplification,SCLC transformation,PIK3CA,unknown,EGFR-TKI,耐药后治疗策略,EGFR-TKI,耐药后治疗策略,EGFR-TKI,耐药后治疗小结,?,对于,缓慢进展,的患者，建议继续使用原来的,EGFR-TKI,治疗或,EGFR-TKI,联合化疗,?,对于,快速进展,的患者，推荐停用,EGFR-TKI,，,改用化疗,?,对于,局部进展且原有病灶控制良好,的患者，,建议继续使用,EGFR-TKI,并联合局部治疗,
