《芳酸及其酯类分析课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《芳酸及其酯类分析课件.ppt（67页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第六章 芳酸及其酯类药物的分析,概述,本类药物的分子结构为：具有取代苯基的羧酸化合物。结晶性粉末，具有mp。游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂，芳酸碱金属盐易溶于水。,第一节典型药物分类与理化性质分类,水杨酸类苯甲酸类其他芳酸类,（一）.水杨酸类1.典型药物,阿斯匹林（ASA）,水杨酸（SA）,对氨基水杨酸钠,双水杨酯,贝诺酯,二氟尼柳,水杨酸Salicylic acid CAS 69-72-7Pka 2.98Dissociation Constant:pKa12.98(25)pKa213.6(25)Partition Coefficient(Calculated):Log P 2.
2、19(calc),阿司匹林 Aspirin CAS 50-78-2 Dissociation Constant:pKa3.38(25,1M KCl)Partition Coefficient(Calculated):Log P 1.02(calc)White monoclinic tablets or needle-like crystals.d 1.40.mp 135(rapid heating);the melt solidifies at 118.uv max(0.1N H2SO4):229 nm(E1%1cm 484);(CHCl3):277 nm(E1%1cm 68).Is odor
3、less,but in moist air it is gradually hydrolyzed into salicylic and acetic acids and acquires the odor of acetic acid.Stable in dry air.pK(25)3.49.One gram dissolves in 300 ml water at 25,in 100 ml water at 37,in 5 ml alcohol,17 ml chloroform,10-15 ml ether.Less soluble in anhydr ether.Decomp by boi
4、ling water or when dissolved in solns of alkali hydroxides and carbonates.Inorganic salts of acetylsalicylic acid are soluble in water(esp the Ca salt,q.v.),but are decomposed quickly.LD50 orally in mice,rats:1.1,1.5 g/kg(Hart).,二氟尼柳 diflunisal CAS 22494-42-4 Log P 4.39 White,crystals from toluene,m
5、p 211-213.Freely sol in alc,methanol;sol in most organic solvents,ethyl acetate,acetone;slightly sol in chloroform,carbon tetrachloride,methylene chloride.Practically insol in water at neutral or acidic pH.Insol in hexane.LD50 orally in female mice:439 mg/kg(Stone).,双水杨酸酯 salsalateWhite,crystals fro
6、m toluene,mp 211-213.Freely sol in alc,methanol;sol in most organic solvents,ethyl acetate,acetone;slightly sol in chloroform,carbon tetrachloride,methylene chloride.Practically insol in water at neutral or acidic pH.Insol in hexane.LD50 orally in female mice:439 mg/kg(Stone).,对氨基水杨酸钠 sodium aminosa
7、licylate,2.主要性质（1）酸性：a.芳酸类药物分子中具有COOH，显弱酸性，可用酸碱滴定法测定含量b.药用芳酸pKa在36之间,pKa 4.26 3.49 2.95,分子内氢键,无游离-COOH，有Ar，可用UV法具有芳伯氨基，可采用亚硝酸钠滴定法。具有酚羟基，与Fe3生成有色的物质水杨酸酯类易水解，产生特殊杂质,（二）.苯甲酸类1.代表药物,苯甲酸（钠）,丙磺舒,甲芬那酸,2.主要性质,具有游离-COOH，用NaOH直接滴定；根据溶解差异，可选用双相滴定法；具有苯环，有UV、IR特征吸收，鉴别和含量测定。苯甲酸（钠）与FeCl3显色反应，丙磺舒的受热分解等用于鉴别。,（三）其他芳酸
8、类,氯贝丁酯,布洛芬,1.代表药物,2.性质,氯贝丁酯是油状液体，具有羧酸酯易水解，酸碱滴定法（剩余滴定法）含量测定 布洛芬具有酸性，可直接酸碱滴定法。均具有UV、IR特征吸收，可用于鉴别和含量测定。,一 与FeCl3反应1.水杨酸及其盐,紫堇色,第二节鉴别反应,水杨酸,+FeCl3,+,放冷,Fe(OH)3T.S,紫堇色配位化合物,赭色,2.苯甲酸,碱式苯甲酸铁盐,3、双水杨酯,双水杨酯,NaOH水解,水杨酸钠,显水杨酸盐的鉴别反应,三氯化铁呈色加稀盐酸白色溶于醋酸铵S.T,NaOH,水稀释pH56,FeCl3 T.S,1D,米黄色,3.丙磺舒,4.氯贝丁酯,KOH,盐酸羟胺,稀HCl,Fe
9、Cl3 TS,呈紫色,异羟肟酸盐,异羟肟酸铁,二、重氮化-偶合反应,RN2+Cl-,橙红色,对氨基水杨酸钠,贝诺酯,同上,三、水解反应,1.阿司匹林,四.分解产物的反应,NaOH,熔融,Na2SO3,HNO3,氧化,Na2SO4,显硫酸盐反应,六、紫外吸收光谱法七、红外吸收光谱法,第三节特殊杂质检查,一、阿司匹林中的特殊杂质检查,1、合成工艺,苯酚,水杨酸,水杨酸苯酯,2、溶液的澄清度检查 检查碳酸钠试液中不溶物,3、水杨酸 游离水杨酸是阿司匹林中的特殊杂质,来源,ChP2015采用HPLC法控制SA的限量,供试品溶液（临用新制）溶剂用1%冰醋酸甲醇溶液流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20
10、：5：5：70）按外标法计算，不得过0.1%含量测定方法,原料 0.1%片剂 0.3肠溶片 1.5栓剂 3.0,有关物质：乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸，水杨酰水杨酸,梯度HPLC法A 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)B 乙腈060min，A 10020%B 080%供试品，对照液，灵敏度试验液，水杨酸,二.对氨基水杨酸钠中的杂质检查,1.杂质来源:未反应完全的原料间氨基酚 遇热受潮生成间氨基酚,再 被氧化成二苯醌型化合物,间氨基酚,原理:方法1：,判断：VHCl 0.3ml,甲基橙1D,ChP2015采用HPLC法测定有关物质,特杂：间氨基酚 外标法 0.25%单杂：对照主峰
11、面积的0.1%总杂：对照主峰面积的1.0%流动相：甲醇-10%四丁基氢氧化铵溶液-0.05mol/L磷酸氢二钠-0.05mol/L磷酸二氢钠(200:19:400:400)C18柱，检测波长：265nm,三.贝诺酯中的特殊杂质检查,1.对氨基酚与碱性亚硝酸铁氰化钠反应呈蓝绿色，贝诺酯无此反应，控制对氨基酚的量（不得显蓝绿色）2.游离水杨酸3.有关物质HPLC法（与含量测定相同条件）,检查方法：以原料为例,用对照法，用二个钠氏比色管,？,？,四.甲芬那酸中特殊杂质的检查,铜盐:铜作为合成的催化剂原子吸收分光光度法 Cu1.572ppm（Ch.P 2010）2.2,3-二甲基苯胺 GC法测定2.有
12、关物质HPLC法（Ch.P 2010）不加校正因子的主成分自身对照法：单杂，总杂。,五.氯贝丁酯,1.对氯酚,起始原料分解产物,GC法：限度 0.0025%Ch.P2010GC法：限度 0.003%USP(29),2.挥发性杂质GC法：各杂质峰面积总和总峰面积的0.5%,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,(一)直接滴定法：以ASA为例,1.原理,+,+,2、方法,NaOH滴定液（0.1mol/L)滴定,？,？,空白试验？,中性乙醇：增加ASA的溶解性。防止ASA水解。消除乙醇中酸的影响。,3、讨论,已事先将溶剂的酸性物质中和，Ch.P2010不要求做空白试验。,供试品含水杨酸超过规定限度时，不
13、宜用直接滴定法。易受降解产物水杨酸及醋酸的干扰。应用：苯甲酸、丙磺舒、二氟尼柳、甲酚那酸、双水杨酯、布洛芬。,酚酞 pH 8.3 10.0(无 红),(二)水解后剩余滴定法（USP32),原理:以ASA为例,mol比？,方法,空白试验?,含量%?,讨论,需做空白试验校正,用H2SO4回滴消耗的酸量减少,影响试验结果。,含量,Mol比：ASANaOHH2SO4=1 2 1,(三)、两步滴定法,以ASA片为例，采用先中和后水解回滴两步滴定法。,第一步：中和,原理：,第二步：水解与H2SO4回滴,mol比？,T=？M=180.02,已知:10片重5.4864g空白消耗硫酸:32.50ml 样品消耗硫
14、酸:16.98ml阿司匹林片:0.3gW=0.5346 g 约相当于ASA 0.3g,氯贝丁酯采用水解后剩余滴定法,自编题内容,（四）、双相滴定法,以苯甲酸钠为例 Ch.P 2005,原理：利用溶解度的差异,终点：微过量HCl 黄橙红,Ch.P 2015 采用非水溶液滴定法,利用苯甲酸钠的弱碱性溶剂：冰醋酸指示剂:结晶紫滴定液：高氯酸,二、UV法,1、直接UV法,二氟尼柳胶囊UV对照品法丙磺舒片UV百分吸收系数法自编题目,2.离子交换UV法,USP(32)：氯贝丁酯、杂质对氯酚均有UV吸收，用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，测定含量。,3.柱分离色谱UV法,USP（32）阿司匹林胶囊剂，预
15、处理，柱分离，再测UV。1.色谱柱的制备：硅藻土+新制碳酸钠2.供试品溶液制备用三氯甲烷冲洗，冰醋酸-三氯甲烷冲洗收集,三.HPLC法,离子抑制色谱法阿司匹林栓剂为例：色谱条件与系统适用性试验样品前处理：除掉基质的影响，先加热，后冷却，除掉基质。,方法2：离子对-HPLC：对氨基水杨酸钠,离子对选择的原则：具有-COOH、-SO3H等酸性基团，选用阳离子表面活性剂作为离子对试剂；如:氢氧化四丁基铵等具有-NH2、-NH-等碱性基团，选用阴离子表面活性剂作为离子对试剂；如:十二烷基磺酸钠等同时含有碱性、酸性基团根据实验要求选择。,作 业,一 编写计算标示百分含量的题目用剩余酸碱滴定法测定片剂的含量用UV-吸收系数法测定片剂的含量二 设计题任选一本类药物，设计其鉴别、特殊杂质检查及含量测定方法,
