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1、粉针无菌灌装工艺过程验证方案 方案编号：文件类别：技术 车 间：起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日目 录1、 目的 32、 范围 33、 职责 34、 内容 34.1设备概述 34.2设备条件确认 34.3试验条件确认 44.4培养基模拟分装前各项准备试验 44.5培养基模拟试验过程 54.6实验过程监测 65、验证偏差处理 86、验证周期 8记录9验证结论及评价方案18验证方案批准书191、目的在厂房及空调净化系统、工艺用水系统及设备已验证合格，无菌室按规定方法和要求清洁消毒，无菌作业所用的工器具等物品已灭菌,工艺
2、规程、标准操作程序、质量标准和检验操作规程等技术文件已制订并批准执行，人员已经过培训的基础上,进行培养基模拟分装试验。通过培养基模拟分装试验,证明分装过程所采用的各种方法和各种规程在防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，综合评价粉针车间无菌保证能力。2、范围适用于粉针车间培养基模拟分装试验。3、职责3.1 验证小组负责验证方案及报告的起草。3.2 质管部负责验证过程的监督、取样及检验工作。 3.3验证小组组长负责结果的评估。3.4验证委员会主任负责验证方案及报告的批准。3.5验证小组部门姓名验证小组组长质 管 部车 间4
3、、内容：4.1设备概述：粉针剂无菌药品的分装采用XLF型西林瓶高速螺杆分装机。共5台，编号分别为1号机、2号机、3号机、4号机、5号机。4.2设备条件确认 ： 项目标准要求检查结果1号机2号机3号机4号机5号机设备资料齐全设备预确认完成安装确认（IQ）完成运行确认（OQ）完成 性能确认（PQ）完成设备清洁、灭菌完成检查人日期结论：5台设备均可承担培养基模拟分装试验。（是 否）确认人： 日期： 4.3试验条件确认项 目标准要求检查结果分装加塞机验证完成甲醛熏蒸消毒效果验证完成无菌压缩空气验证完成干热灭菌过程验证完成湿热灭菌过程验证完成空气净化系统验证完成纯化水系统验证完成注射用水系统验证完成操作
4、人员培训完成厂房设施已消毒并按无菌区管理完成检查人日期结论：具备进行培养基模拟分装试验的条件。（是 否）确认人： 日期： 4.4培养基模拟分装前各项准备试验4.4.1胰酶酪胨大豆肉汤培养基灭菌效果试验方法：培养基分装于1000毫升锥形瓶中，于121湿热灭菌20min，冷却至室温,取样10支于32培养14天（附表1）。合格标准：应无细菌生长。结论：无细菌生长。（是 否） 确认人： 日期： 4.4.2培养基的微生物生长性能及乳糖对其影响试验方法：取30支装有经灭菌的胰酶酪胨大豆肉汤培养基的无菌管制瓶，每10支一组，共分三组，每一组中5支各加0.25g乳糖，5支不加乳糖。a. 第一组10支无菌管制瓶
5、进行枯草芽孢杆菌接种，接种量100cfu，30-35培养3-5天。b. 第二组10支无菌管制瓶进行生孢梭菌接种，接种量100 cfu，30-35培养3-5天。c. 第三组10支无菌管制瓶进行白色念珠菌接种，接种量100cfu，23-28培养3-5天（附表2）。合格标准：均应出现明显的所接种的微生物的生长。结论：均出现明显的所接种的微生物的生长。（是 否）确认人： 日期： 4.4.3乳糖无菌性试验方法：乳糖分装于双层塑料袋中，密封，用钴60射线照射灭菌。将灭菌乳糖粉末在无菌室取样，按无菌检查法检验。 合格标准：应无细菌生长。结论：无细菌生长。（是 否） 确认人： 日期： 4.4.4乳糖溶解性试验
6、 方法：在两个装有1.0 g无菌乳糖粉末的20ml西林瓶中，分别加入温度约为25和32的SCDM培养基适量，振摇，使乳糖粉末全部溶解，计算浓度，取浓度数值小的作为乳糖溶解性结果。结论：乳糖能溶解于25和35的SCDM培养基中，最大浓度约为 %（g/ml）。 确认人： 日期： 4.5培养基模拟分装试验过程4.5.1人员数量及人员行为：在分装室内当班工作的操作人员14名、QA监督员1名、车间管理人员1名、其他人员4名（附表3）。所有人员均按实际生产时状态工作或移动。4.5.2试验方法：西林瓶在超声波洗瓶机中，用纯化水粗洗、注射用水精洗，在隧道烘箱内350以上干热灭菌不少于5分钟，除菌、除热原。卤化
7、丁基胶塞经注射用水漂洗，在121湿热灭菌30分钟，干燥。乳糖粉末在100级洁净度层流保护下经螺杆分装机定量分装到西林瓶中，每瓶0.25g，分装机速度调至最低。用蠕动泵（配装时间继电器）手工注入SCDM培养基，每瓶2.5ml（其硅胶管应经121，湿热灭菌20分钟），压塞、轧盖，按分装时间对每个盛装西林瓶的托盘编号，并记录每盘的分装时间。模拟分装进行3批，每批不少于1050011000瓶。将模拟分装生产的全部样品上下颠倒振摇，使乳糖全部溶解，并使培养基与整个瓶子的内表面及胶塞内表面充分接触。然后放入培养房中，先在23-28，培养7天，再转入30-35条件下，培养7天。检查培养的全部样品的微生物生长
8、情况并分别记录。若发现污染应明确记录瓶数，同时应检查铝盖、胶塞的密封情况，若有破损应记录并检查破损原因（附表4）。微生物生长瓶数污染率（阳性生长率）=100% 分装总瓶数-破损瓶数合格标准：可信限为95时污染率0.1%，即10000瓶模拟分装允许染菌的瓶数量不得超过4瓶。结论：污染率0.1%,符合规定。（是 否） 确认人： 日期： 4.5.3阳性对照方法：在模拟分装过程中，随机取出30支装有培养基的西林瓶，其中10支接入小于100 cfu的白色念珠菌，在23-28培养3-5天；10支接入小于100 cfu的枯草芽孢杆菌；10支接入小于100 cfu的生孢梭菌，在30-35各培养3-5天。做为阳
9、性对照（附表5）。合格标准：3-5天内至少50%的西林瓶中加菌培养基中有明显的接种微生物的生长。结论：符合规定。（是 否） 确认人： 日期： 4.5.4阴性对照在模拟分装过程结束时，取仅装有培养基的西林瓶10支，压塞、轧盖，作为阴性对照（附表5。合格标准：应无菌生长。结论：无菌生长。（是 否）确认人： 日期： 4.6 实验过程监测4.6.1空瓶、胶塞无菌检查在分装前、中、后分别从每台分装线上随机抽取胶塞、空西林瓶，5台机共抽60支胶塞、30支空瓶，进行无菌检验（附表5）。合格标准：应无菌生长。结论：无菌生长。（是 否） 确认人： 日期： 4.6.2人员检测人员更衣完毕，在实验操作前、实验操作过
10、程中、实验结束后随机抽取5人，用棉签擦拭法（灭菌棉签用无菌生理盐水湿润）在易污染部位取样（如手、前胸、手臂）等考察微生物污染情况，每棉签约10102，结果见附表6。合格标准：细菌1cfu/棉签结论：符合规定。（是 否） 确认人： 日期： 4.6.3无菌区环境动态监测标准及监测频次洁净室(区)空气洁净度级别动态监测标准洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,00020001003依据空气净化系统验证方案检测方法检测，检测频次为每批分装前、中、后三次。如果监测结果不符合洁净室(区)空气洁净度级别动态监测标准，
11、则应对该区域内的人员进行精减,直至监测合格。结论： 确认人： 日期： 4.6.4实验前及结束后，用棉签擦拭法在操作台面，墙面，地面等处各取样1次，考察微生物污染情况，每棉签约10102（附表7）。合格标准：细菌1 cfu /棉签结论：符合规定。（是 否） 确认人： 日期： 4.6.5无菌操作区最多人员数量确认：培养基模拟分装验证结果合格，则在培养基模拟分装试验过程中操作、管理、监督的人数即为无菌区最多人数。结论： 确认人： 日期： 4.6.6分别在西林瓶灭菌后4、6小时（置于100级垂直层流保护下），各取10支，分别分10管，每管1支瓶，对不同暂存时间的瓶分别进行无菌检查。（附表8）分别取灭菌
12、后贮存于暂存间24、36、48小时的胶塞各50支，分别分10管，每管5支胶塞，对不同暂存时间的胶塞分别进行无菌检查。（附表9）合格标准：应无菌。结论：无菌生长。（是 否）确认人： 日期： 4.6.7分别取灭菌后存放于三更24、36、48小时的无菌服各两件，用一无菌镊子夹住无菌盐水棉签在每件衣服各取五点擦拭，将取样后的5个棉签分别用无菌吸管加水2ml，在旋涡振荡器上振荡2分钟，用吸管吸取加入的水，分别置于5个培养皿中，向培养皿中注入培养基，待其凝固后在30-35培养2天，同时作空白对照。（附表10）合格标准：细菌1 cfu /棉签结论：符合规定。（是 否）确认人： 日期： 5、验证偏差处理在整个
13、验证过程中，对于不合格的条项，应进行有针对性的分析，查明原因及时整改，并对该条项加倍验证，直到验证合格为止。6、验证周期6.1大修后或重大生产工艺的变更后要进行再验证。6.2出现无菌检查阳性、内毒素不合格质量问题时进行再验证。6.3每年至少进行一次培养基分装试验每次至少一批。6.4无菌分装生产线的每位员工每年至少参加一次培养基分装试验，以检定无菌作业人员的操作是否规范。附表1 培养基无菌性试验记录培养基名称分装量培养时间 年 月 日 年 月 日培养温度瓶号12345678910培养情况试验人审核人时间注：培养后瓶中培养基无任何微生物生长填“”，否则填：“+”。附表2 培养基微生物生长性能试验记
14、录接种菌名枯草芽孢杆菌接种量培养温度30-35培养时间年 月 日 年 月 日样品瓶号加乳糖不加乳糖12345678910培养情况试验人审核人接种菌名生孢梭菌接种量培养温度30-35培养时间年 月 日 年 月 日样品瓶号加乳糖不加乳糖12345678910培养情况试验人审核人接种菌名白色念珠菌接种量培养温度23-28培养时间年 月 日 年 月 日样品瓶号加乳糖不加乳糖12345678910培养情况试验人审核人注：培养后瓶中培养基无任何微生物生长填“”，否则填“+”。附表3培养基模拟分装试验无菌室人员签名表姓名职务姓名职务总人数QA附表4污染率监测记录车间： 批次项目第一批第二批第三批23-283
15、0-3523-2830-3523-2830-35总培养瓶数微生物数生长瓶数破损瓶数污染率（阳性生长率）%结论方案日期监测人复核人附表 5 对照品培养记录样品阴性对照品种类培养基10支第一批第二批第三批培养结果微生物生长率%培养温度培养时间14天试验人复核人取样日期方案日期样品阳性对照品种类白色念珠菌10支第一批第二批第三批培养结果微生物生长率%培养温度23-28培养时间14天试验人审核人取样日期方案日期样品阳性对照品种类枯草芽孢杆菌10支第一批第二批第三批培养结果微生物生长率%培养温度30-35培养时间14天试验人审核人取样日期方案日期样品阳性对照品种类生孢梭菌10支第一批第二批第三批培养结果
16、微生物生长率%培养温度30-35培养时间14天试验人审核人取样日期方案日期附表6实验过程无菌监测记录 结果名称分装前分装中分装后结论123451234512345第一批需、厌菌瓶塞真菌瓶塞第二批需、厌菌瓶塞真菌瓶塞第三批需、厌菌瓶塞真菌瓶塞人员擦拭第一批第二批第三批第一批第二批第三批取样人取样日期检测人方案日期审核人注：培养后培养基中无任何微生物生长填“”，否则填：“+”。附表7实验过程洁净室空气洁净度（环境）监测记录结果名称分装前分装中分装后结论123123456789123尘粒数/m3第一批0.5m5m第二批0.5m5m第三批0.5m5m浮游菌/m3第一批第二批第三批沉降菌/皿第一批第二批
17、第三批表面擦拭菌第一批第二批第三批第一批第二批第三批取样人取样日期检验人方案日期复核人附表8空瓶无菌监测记录 结果名称空瓶4h空瓶6h结果1234512 345第一批需、厌菌真菌第二批需、厌菌真菌第三批需、厌菌真菌第一批取样日期方案日期第二批取样日期方案日期第三批取样日期方案日期取样人检测人复核人注：培养后培养基中无任何微生物生长填“”，否则填：“+”。附表9胶塞无菌监测记录 结果名称24h（暂存室）36h（暂存室）48h（暂存室）结果123451234512345第一批需、厌菌真菌第二批需、厌菌真菌第三批需、厌菌真菌第一批取样日期方案日期第二批取样日期方案日期第三批取样日期方案日期取样人检测人复核人注：培养后培养基中无任何微生物生长填“”，否则填：“+”。附表10无菌服无菌监测记录 取样时间批次无菌服24h（三更）无菌服36h（三更）无菌服48h（三更）结论第一批12第二批12第三批12第一批取样日期方案日期第二批取样日期方案日期第三批取样日期方案日期取样人检测人复核人注：培养后培养基中无任何微生物生长填“”，否则填：“+”。验证结论及评价方案方案人：日 期：验证方案批准书验证项目名称： 有效期至：
