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1、达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床
2、上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。一、 达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。达比加群
3、的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为67。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（Cmax），与食物同时服用可使Cmax延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约1214小时， 23天后达稳态
4、。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积6070L。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄（85），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6。 达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.52小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。二、 达比加群酯的临床研究达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证9-11。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在
5、全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35（1.11 对 1.71，优效检验P0.001），大出血风险相当（3.32 对 3.57，P0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当（1.54 对 1.71，P0.30），大出血风险显著低于华
6、法林（2.87 对 3.57，P0.003）。且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同的患者人群中，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量的达比加群酯。RE-LY研究中，约15的患者来自亚洲（n2,782），其中541例患者来自中国。亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39、2.50和3.06。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低
7、更显著， 150 mg和110mg剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43（2.17、2.22 对 3.82）。基于RE-LY研究人群开展了的延展研究RELY-ABLE，纳入了在RE-LY研究结束后存活且仍然接受达比加群酯双盲治疗并能继续接受随访的患者5851例。经过额外2.3年随访发现（平均总随访时间为4.3年），卒中与大出血发生率均维持在低水平，与RE-LY 研究期间的结果一致；达比加群酯150mg的卒中/全身性栓塞发生率较低，而110mg的大出血发生率更低，这进一步强化了达比加群酯不同剂量策略长期用于房颤卒中预防的支持证据。RELY-ABLE 是截至目前随访时间最长的新型口服抗凝治疗的
8、研究，4.3年的总随访时间支持新型口服抗凝药物在房颤患者中的长期应用。三、 达比加群酯的临床应用方法（一） 适应证预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞： 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 左心室射血分数40 % 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级2级 年龄75岁 年龄65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压（二） 禁忌症 已知对活性成分或任一辅料过敏者 重度肾功能不全（CrCl30ml/min）患者 临床上显著的活动性出血 有大出血高风险的疾病 联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉
9、或动脉置管通畅的必要剂量下 有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病 联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（三） 剂量的选择基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。110mg每日2次疗效不劣于华法林，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如： 年龄75岁的老年患者 中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min） 合并使用具有相互作用的药物包
10、括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次。（四） 抗凝活性监测单剂口服后，达比加群的Cmax和药-时曲线下面积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比例，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。在某些情况下，如重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况
11、下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。检测达比加群酯活性较可靠的指标是校准稀释TT（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述两项指标时，aPTT检测对判断抗凝过度也有帮助。谷值时（在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测200，或ECT检测大于正常上限3倍，或aPTT检测大于正常上限2倍时，提示出血风险增高。INR不适合用于检测达比加群酯抗凝活性。（五） 达比加群酯与其他抗凝药物之间的替换从华法林转换为达比加群酯治疗时，首先应停用华法林，待INR2.0时，可立即给予达比加群酯。 从达比加群酯转换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐清除
12、率决定何时开始华法林治疗：CrCL50 ml/min时，达比加群酯停药前3天开始给予华法林；30ml/minCrCL50 ml/min时，达比加群酯停药2天前给予华法林。从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗（如肝素和低分子肝素） ，应在达比加群酯末次给药12小时后。 从肠道外抗凝治疗转换为达比加群治疗，应在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正在接受维持治疗（如静脉给予肝素），应在停药时服用达比加群酯。（六） 患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括： 用药依从性：如有可能，检查药物包装确认是否服药并仔细询问服药情况； 密切观察和注意提示全身性、脑部或肺部栓塞的任
13、何征象； 任何不良事件尤其是出血事件：血红蛋白水平降低通常提示存在隐性出血； 合并用药情况，包括处方药和非处方药； 抽取血样检测血红蛋白、肝功能和肾功能。建议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或每六个月一次。四、 特殊人群的临床应用（一） 老年与肾功能不全患者老年是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除率缓慢，引发出血风险。因此老年与肾功能不全的患者使用达比加群酯应谨慎（参表1）。表1 不同特征患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量年龄75岁110 mg 一日两次中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min）*110 mg 一日两次重度肾功能不全（CrCl30mL/min）禁忌症*
14、 对于中度肾功能不全患者（肌酐清除率为3050ml/min），应当每年至少进行一次肾功能评估。RE-LY研究的亚组分析证实了达比加群酯在老年患者中的安全性。75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血发生率与华法林相似（4.43对 4.37；P0.89），达比加群酯150mg组有高于华法林的趋势（5.10对 4.37；P0.07）。不论年龄如何，两个剂量组的达比加群酯颅内出血的发生率均显著低于华法林组。在不同肌酐清除率的患者中，与华法林相比，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等效性与RE-LY研究的总体人群相一致。RE-LY研究中未纳入重度肾功能不全（CrCL30m
15、l/min）患者。在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能不全的患者。（二） 外科围手术期的使用任何抗凝治疗均会增加出血风险，临床医生对围手术或操作期的出血风险存在一定顾虑。与华法林比较，达比加群酯不增加房颤患者围手术或操作期的大出血发生率。应根据患者的肾功能情况、手术大小及出血风险暂时停用达比加群酯（参表1）。表1 有创或手术操作前停药时间肾功能（CrCL， ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术标准风险802天前24小时前508023天前12天前30504天前23天前（48小时)* 如需紧急操作，应暂停达比加群酯。在可能的情况下延迟
16、手术或操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能增加出血风险，应权衡出血风险与操作的紧迫性。（三） 房颤复律治疗中的使用心脏复律可能增加房颤患者的血栓形成事件风险，抗凝治疗可显著降低该风险。达比加群酯可作为华法林的替代药物在复律之前至少3 周和之后4周使用。可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或110mg。RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中/全身性栓塞发生率均较低，分别为0.3、0.8和0.6，两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异；三组的大出血发生率也相当。（四） 射
17、频消融围手术期的使用有多项小规模研究评价了达比加群酯在导管射频消融围手术期的应用（参表3），达比加群酯用于消融后的栓塞和出血风险与华法林相当，达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝方案。对于需要进行射频消融手术的，达比加群酯的停药和恢复应按照有创操作进行处理。可于术前1224小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，拔除鞘管13小时后恢复达比加群酯，手术完成后当晚或次日早晨恢复使用。表3 达比加群在房颤患者围手术期的研究研究达比加群华法林血栓栓塞事件出血事件2012Lakkireddy D23145例（150mg）145例血栓栓塞并发症2.1 对 0（P0.25）大出血并发症6 对 1
18、（P0.019）2012Kaseno K24110例（110mg）101例死亡或血栓栓塞0 对 0出血并发症4.5 对 12.9（P0.05）2012Snipelisky D2531例（150mg）125例小出血并发症19.4 vs 16.8（P0.73）2013Kim JS26191例（150mg）572例心包填塞1.0 vs. 1.2（P1.0）大出血并发症2.1 vs. 2.1（P1.0）2013Imamura K27101例（110或150mg）126例缺血性卒中1 对 0大出血并发症3.0 vs. 3.2（P0.93）2013Bassiouny M28344例（150mg）344例总
19、缺血/出血性事件3.2对4.1 （P0.53）大出血事件1.2 vs. 1.5（P0.74）五、 临床常见问题的处理（一） 遗漏服药的处理若患者不慎遗漏服药，按照如下原则处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量。不必补充漏服剂量而使用双倍剂量药物。 （二） 过量及出血的处理如发生服用达比加群酯过量或出血并发症，应该根据具体情况，给予处理，必要时须终止治疗，并查找出血原因，根据患者具体情况采取以下针对性措施（参表4）：1. 暂停或延后给予达比加群酯，由于半衰期短，停药后很快抗凝血作用消失；2. 由于达比加群主要通过肾脏途径排出，
20、必须维持适度利尿；3. 对症治疗，如局部压迫、补充体液（包括血液和新鲜冰冻血浆）和血管活性药物、手术止血；4. 在服用药物后2小时内，可考虑口服活性炭；5. 如发生威胁生命的出血，可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（PCC）或重组活化VIIa因子（rFVIIa）；6. 达比加群的蛋白结合率较低，对于肾功能不全患者或需更紧急治疗时，透析可作为治疗选择之一。 表4出血的应对措施（三） 急性冠脉综合征的处理当房颤患者发生急性冠脉综合征时或接受PCI术后，常需要三联抗栓治疗即在双联抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）的基础上加用一种抗凝药物（华法林或一种新型口服抗凝药物）。此时，需要综合评估患者卒中（CH
21、A2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的风险，基于以下原则：1. 房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓治疗的需求。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）。2. 房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗。置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用双联抗血小板治疗加用达比加群酯；此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓
22、塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）。3. 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg。4. 三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。表5房颤合并冠脉支架置入患者的抗栓策略RE-LY研究中合并使用抗血小板药物的亚组分析，证实了达比加群酯在与这类药物联合使用的安全性。无论患者使用达比加群酯或华法林，联合抗血小板药物治疗均显著增高大出血发生率，合用双联抗血小板药物时更明显。无论是否联合使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血风险均低于华法林组，预防卒中/全身性栓塞的疗效不劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血发生率均与华法林组相似。总之，两种剂量
23、达比加群酯的临床获益不受合并抗血小板药物的影响。（四） 急性缺血性卒中的处理口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶栓治疗；若应用，应在获益/风险比综合评估后，在严密监测下谨慎使用。若患者使用达比加群酯不超过2天，dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，或可考虑。目前尚缺乏凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有效性证据，且紧急抗凝对于急性缺血性卒中的早期复发或改善预后的证据也不明确，所以卒中急性期并不主张使用抗凝药。急性期后何时恢复达比加群酯取决于梗塞面积以及形成新栓塞的风险，应根据患者的具体情况给予个体化治疗。RE-LY研究中，未入选急性卒中14天内
24、或严重致残性卒中6个月内的患者，因此，不推荐达比加群酯用于此类患者。达比加群酯150mg每日2次是唯一在临床研究中证实可显著降低缺血性卒中发生率的新型口服抗凝药物，因此在服用其他抗凝药期间发生急性缺血性卒中的患者，可以考虑换用达比加群酯150 mg 每日2次治疗。（五） 消化道不良反应的处理RE-LY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组（消化不良定义包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）。所报道的消化不良症状常为暂时性，且程度轻微。服用达比加群酯时可采取下列方法以减少消化道症状的发生，如以整杯水服下、与食物同时服用（可延缓血药浓度上升）等。一旦发生消化道症状，可依据临床常规对症
25、处理，例如用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂治疗。达比加群酯的吸收和代谢虽然呈酸依赖性6，但并未观察到质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂（如泮托拉唑和雷尼替丁）对达比加群酯疗效的影响。（六） 药物相互作用达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，联用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp的药物时会出现药代动力学相互作用：1. 强效P-gp抑制剂全身性酮康唑和决奈达隆显著增加达比加群的血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-），禁忌与达比加群酯联合应用；2. P-gp抑制剂胺碘酮、奎尼丁、维拉
26、帕米和克拉霉素也可增加达比加群的Cmax和AUC0-，建议进行密切的临床观察，尤其是轻度至中度肾功能不全患者；3. P-gp诱导物（如利福平、卡马西平或苯妥英等）会降低达比加群血药浓度，因此应避免联合使用；4. 地高辛是P-gp底物，但达比加群酯与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。非甾体消炎药（NSAIDs）：长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%，应谨慎使用。质子泵抑制剂：临床研究并未观察到泮托拉唑和其他质子泵抑制剂（PPI）与达比加群酯联合使用，对达比加群酯疗效方面的影响。H2受体抑制剂：雷尼替丁与达比加
27、群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。六、 结语我国存在房颤患者多、抗凝治疗率低及抗凝强度不足等情况，房颤患者的卒中预防还任重道远。达比加群酯作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或安全性优于或不劣于华法林，无需监测，剂量可选择，药物相互作用较少。为普及和规范达比加群酯的临床应用，特制定本建议。希望能有助于临床医生及时、正确、规范使用达比加群酯，降低致残和致死率，改善房颤患者的远期预后。参 考 文 献1 周自强, 胡大一, 陈捷等.中国心房颤动现状的流行病学研究. 中华内科杂志, 2004; 43: 491-494.2 中华医学会心血管病分会. 中国部分地区心
28、房颤动住院病例回顾性调查. 中华心血管病杂志, 2003;31: 913-916.3 胡大一,孙艺红, 周自强等. 中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例-对照研究. 中华内科杂志, 2003; 42: 157-161.4 孙艺红, 胡大一. 华法林对中国人心房颤动患者抗栓的安全性和有效性研究. 中华内科杂志, 2004; 43: 258-260.5 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An
29、 update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J, 2012; 33(21): 2719-2747.6 Lee CJ, Badhwar G, Ansell JE.Oral IIa inhibitors.HematolOncolClin North Am, 2010; 24(4): 739-753.7 St
30、angier J, Rathgen K, Sthle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects.Br J ClinPharmacol, 2007; 64: 292303.8 Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct th
31、rombin inhibitor dabigatran etexilate.ClinPharmacokinet, 2008: 47: 285295.9 Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran.Am Heart J, 2009;157:805810.e1-2.10 Connolly SJ, Ezekowit
32、z MD, Yusuf S,et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med, 2009;361:11391151.11 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al.Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010;363:1875-1876.12 Hori M, Connolly SJ, Zhu J, et al. Dabigatran Versus Warfar
33、in: Effects on Ischemic and Hemorrhagic Strokes and Bleeding in Asians and Non-Asians With Atrial Fibrillation.Stroke, 2013;44(7):1891-1896.13 Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RE
34、LY-ABLE) Study.Circulation, 2013;128(3):237-243.14 甲磺酸达比加群酯胶囊中国说明书15 Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et al. Dabigatranetexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolvinguncertainties in routine practice. ThrombHaemost, 2012;107:838847.16 vanRyn J, Stangier J, Haertter S, e
35、t al.Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretationof coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. ThrombHaemost, 2010;103:1116-1127.17 vanRyn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-care INR results inpatients treated with dabigatra
36、n. AmJMed, 2012;125:417420.18 Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation.Europace, 2013;15(5):625-651.19 Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bl
37、eeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial.Circulation, 2011;123(21):2363-2372.20 Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al.Dabigatran com
38、pared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol, 2010; 9(12): 1157-1163.21 Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran co
39、mpared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial.Circulation, 2012; 126(3): 343-348.22 Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J,et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients unde
40、rgoing cardioversion. 2011; 123(2): 131-135.23 Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L,et al. Feasibility and safety of dabigatran versus warfarin for periprocedural anticoagulation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation: results from a multicenter prospective registry. J
41、Am CollCardiol, 2012;59(13):1168-1174.24 Kaseno K, Naito S, Nakamura K,et al. Efficacy and safety of periprocedural dabigatran in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation.Circ J, 2012;76(10):2337-2342.25 Snipelisky D, Kauffman C, Prussak K, et al. A comparison of bleeding complic
42、ations post-ablation between warfarin and dabigatran.J interv Card Electrophysiol, 2012; 35(1): 29-33.26 Kim JS, She F, Jongnarangsin K, et al. Dabigatran vs warfarin for radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation.Heart Rhythm, 2013;10(4):483-489.27 Imamura K, Yoshida A, Takei A, et al.
43、Dabigatran in the peri-procedural period for radiofrequency ablation of atrial fibrillation: efficacy, safety, and impact on duration of hospital stay.J Interv Card Electrophysiol, 2013 Apr 14. Epub ahead of print.28 Bassiouny M, Saliba W, Rickard J, et al. Use of dabigatran for periprocedural antic
44、oagulation in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation. CircArrhythmElectrophysiol, 2013;6(3):460-466.29 Dzik WS. Reversal of drug-induced anticoagulation: old solutions and new problems. Transfusion, 2012;52 Suppl 1:45S-55S.30 Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al. Effect of non-spe
45、cific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers.ThrombHaemost, 2012; 108: 217224.31 Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatra
46、n or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial.Circulation,2012;125(5):669-676.32 Ruiz-Nodar JM, Marn F, Lip GY. Antithrombotic management and type of stent in atrial fibrillation patients undergoing percutaneous coronary intervention. Rev EspCardiol, 2
47、013;66(1):12-16.33 Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial.Circulation, 2013; 127(5): 634-640.34 Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2013;44(3):870-947.3
