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1、Cell differentiation,细胞分化,生命科学学院,内容,第一节 细胞分化的基本概念第二节 细胞分化的分子基础第三节 细胞分化的影响因素第四节 干细胞第五节 细胞分化与医学,精子穿卵受精卵6周胚胎11周胚胎12周胚胎4月胚胎,胎儿从卵裂到出生的9个月内的发育过程可分为3个阶段。每一阶段大约持续12周。,细胞分化,（Cell differentiation）,在个体发育中，同源细胞通过分裂，后代细胞的形态结构、生理功能和生物化学特性等方面发生了稳定性差异的过程。,第一节 细胞分化的基本概念,细胞分化的明显改变开始于。,一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程,胚胎发育,胚后发育
2、,包括卵裂、囊胚、原肠胚等几个基本的发育阶段，脊椎动物还要经过神经轴胚期以及器官发生等阶段,幼体从卵膜孵化出或从母体分娩以后,原肠胚形成之后,动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向,经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定。,在胚胎发育的三胚层形成后，细胞的分化潜能受到限制，仅能向本胚层组织和器官方向分化发育的细胞。,在一定条件下，能够分化发育成为完整个体的细胞，如哺乳动物桑葚胚的8细胞期之前的细胞,全能细胞：,多能细胞：,单能细胞：,细胞分化的一般规律,全能-多能-单能在整个发育过程中，细胞分化潜能逐渐受到限制而变窄,黑色素细胞,二、细胞分化的特点,1.具有高度的稳定性,2、已分化的细胞
3、在特定条件下可发生去分化和转分化？,从一种分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为转分化。,转分化（transdifferentiation）,分化具有单向性、序列性、终末性，一般情况下，都会达到分化的目标终点，形成终末分化细胞,细胞分化的稳定性是普遍存在的,分化的可逆是有条件的,细胞核必须处于有利于分化逆转的环境中；,分化能力的逆转必须具有相应的遗传物质基础。,细胞经分裂和分化后仍具有产生完整个有机体的潜能或特性，即全能性。,3.终末分化细胞的细胞核具有全能性？,全能性,韧皮细胞,核移植实验,277次乳腺细胞核移植实验；获得29个发育为8细胞“胚”；13头代孕母亲；1996年7月5日，羊羔
4、6LL3，被命名为“多莉”。,三、细胞分化方向由细胞决定来选择,细胞发生可识别的形态变化之前，已经确定了未来的发育命运，受到约束而向着特定的方向分化。,细胞决定（Cell determination）,细胞决定实验示意图（胚胎移植实验）,眼形成（果蝇）,细胞决定具有遗传稳定性,成体果蝇,幼虫体内已决定但尚未分化的细胞团，在幼虫的变态期之后，不同的成虫盘可以逐渐发育为果蝇的腿、翅等成体结构,四、细胞分裂与细胞分化,细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化细胞分化发生于细胞分裂的G1期，当G1期很短或几乎没有G1期时，细胞分化减慢。细胞分裂旺盛时分化变，分化较高时分裂速度减 个体生长发育的一般规律。
5、,举例：表皮角化层细胞、神经元和心肌细胞,缓,慢,第二节 细胞分化的分子基础,分子杂交技术检测基因及其表达,胰岛细胞,成红细胞,输卵管细胞,实验方法：细胞总DNA,Southern杂交,分子杂交技术检测基因及其表达,胰岛细胞,成红细胞,输卵管细胞,实验方法：细胞总RNA,Northern杂交,一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达,生物体各类细胞中都表达，维持细胞存活和生长所必须的基因,持家基因,如：核糖体蛋白、糖酵解酶,在各种组织中有选择性表达的基因，与各种分化细胞的特殊性状有直接关系，但丧失这些基因对细胞的生存并无直接影响。,奢侈基因,如：表皮细胞的角蛋白、红细胞的珠蛋白、眼晶状
6、体的晶体蛋白,二、细胞分化的基因表达调控主要发生在 水平,转录,组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达,与基因表达的调控区相互作用的转录因子分两大类：,通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子。,组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或很少的几种细胞类型中存在的因子。,1.一个表达的转录因子同时调控几个基因的表达。,2.组合调控：转录起始受基因调节蛋白组合而不是单个基因调节的调控,（一）转录因子调控表达方式,在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用。,作为转录因子的基因产物本身起正反馈调
7、节蛋白作用，一旦该基因活化，即可引发一系列细胞分化基因的活动。这种起正反馈作用的特异地参与某一特定发育途径的起始基因通常称为细胞分化主导基因,细胞分化主导基因（master control gene）,1.一个表达的转录因子同时调控几个基因的表达。,2.组合调控：转录起始受基因调节蛋白组合而不是单个基因调节的调控,（一）转录因子调控表达方式,基因调节蛋白的组合能产生许多类型细胞,（二）染色质成分的共价修饰制约基因的转录,DNA的甲基化组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。,DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达,在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基
8、胞嘧啶，这称为DNA甲基化。,含量：哺乳动物基因组中约70%80%的CpG位点是甲基化的。,分布：常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，主要集中于异染色质区，其余则散在于基因组中,珠蛋白基因时空特异性表达,人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化,DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合甲基化程度越高，DNA转录活性越,低,DNA甲基化,不解旋转录因子不结合,抑制转录,甲基化直接干扰转录因子与启动子中特定的结合位点的 结合；特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合；染色质结构的改变。,DNA 甲基化导致基因失活/沉默的可能机制,基因组印记,一个基因的表达与其来源有关，即只允许表达其中之一，这种现象称为基因组印
9、记。,组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型，它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白N-端尾部的赖氨酸加上乙酰基。,组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转录因子与DNA的结合,Username:Password:cellcsuxiangya,组蛋白修饰调控染色质空间结构和基因转录图,组蛋白乙酰基转移酶 HATs组蛋白去乙酰基酶 HDACs,组蛋白乙酰化与肿瘤,组蛋白乙酰基转移酶 HATs组蛋白去乙酰基酶 HDACs,乙酰化的作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化 基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于,有利于,非转录活
10、性的常染色质区域或异染色质区域。,DNA甲基化抑制基因转录组蛋白乙酰化促使基因转录,DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的。,三、转录后水平的调控,选择性mRNA切割,四、翻译水平的调控,小分子RNA调控,RNA翻译调控,mRNA结构,反义RNA（asRNA）调控,干扰RNAi,RISC:RNA induced Silencing complexes,Dicer:酶,丢失,体细胞,生殖细胞,马蛔虫（2n=2）,五、基因组改变是细胞分化的特例,扩增,卵细胞前体同体细胞一样具有600个rRNA基因，基因扩增后rRNA基因拷贝
11、数达2106组装大量的核糖体。,两栖类卵细胞rRNA基因扩增,重排,哺乳动物一般可产生108个抗体分子，比整个基因组基因数目还多（人类为105 个基因），人类的抗体基因约有300个，为什么？,免疫球蛋白的结构,。,轻链基因的重排,第三节 细胞分化的影响因素,爪蟾肾脏细胞,蝾螈卵细胞,除去细胞质,除去细胞核,该细胞并不表现爪蟾肾脏细胞的特性,而一些原来不表达的基因被激活,灰新月区,卵细胞质不均一性对分化的影响,一、胞质中存在细胞分化决定因子，其传递方式影响细胞分化的命运,细胞分化决定子：影响卵裂细胞向不同方向分化的细胞质成分,极质在果蝇生殖细胞形成中的作用,细胞分化决定子的本质,决定子对紫外线和
12、核糖核酸酶很敏感，说明它是核糖核酸(RNA)性质的。,细胞质不均一性的分子基础,卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布,受精前后bicoid基因mRNA及翻译蛋白的浓度梯度分布,裂隙基因,成对规则基因,体节极性基因,果蝇体节形成中的基因调控,在卵质中呈极性分布、在受精后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的mRNA分子。,母体因子,母体效应基因,父体效应基因,精子中表达的基因提供了不能由卵子替代的重要发育信息,细胞质中numb蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育,诸多实验表明线粒体出现不等分配，且细胞内含线粒体的多少与细胞分化有一定关系。,细胞器在细胞分化中的作用,二
13、、胚胎细胞间相互作用协调细胞分化的方向,鸡胚胎眼球的放大照片,外胚层,脊索中胚层,神经板,神经管,前脑,视杯,虹膜,视网膜,晶状体,角膜,鸡胚胎眼球的放大照片,脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；视杯可诱导其外面的外胚层形成晶状体而晶状体又可诱导外胚层形成角膜。,三级诱导,1.胚胎细胞间相互作用的主要表现形式胚胎诱导(embryonic induction),胚胎诱导：胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象，称为诱导或胚胎诱导。,胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的。在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向相应的组织器官分化。,胚胎诱导的特点,产生影响的一部分细胞或组织称为诱导子(inductor),接受影响而进行分化的细胞或组织称为应答子(responder),常见的旁分泌因子及其信号转导通路,晶状体诱导,2.胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应,抑制：是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。,三 是不相邻的远距离的细胞间相互作用的分化调节因子,激素,蜕皮激素,甲状腺素,四、细胞分化的方向可因环境因素的影响而改变,鳝鱼既当妈又当爹,环境污染与性转换,
