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1、第五章消化系统药物Digestive System Agents要求：1. 熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。了解西咪替丁的合成路线。2. 熟悉止吐药的结构类型和作用机制。掌握昂丹斯琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。3. 掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。了解促动力药的作用。4. 掌握联
2、苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的结构特点及用途。了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。第一节抗溃疡药Anti-ulcer Agents一、 消化性溃疡1. 概念发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用所引起的胃粘膜损伤2. 机理 胃酸分泌过多 ，粘膜的抵抗力下降 二、 幽门螺旋杆菌 （HP ）侵袭1. HP感染:损害了控制胃酸分泌的反馈机制2. HP分泌的尿素酶将尿素分解为NH3与CO2,使胃内的值升高,从而使胃泌素分泌的抑制作用减弱,胃酸分泌的反馈机制受到损害。3. P感染可导致粘膜局部的pH值升高,但是总的胃酸分泌量却是增高的。三、 胃壁细胞分泌胃酸
3、的过程四、 分类 根据药物的作用机制1. 中和过量胃酸的抗酸药2. 从不同环节抑制胃酸分泌的抗胆碱能药物，H2受体拮抗剂，抗胃泌素药和质子泵制剂3. 加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药五、 H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的研发历程1. 20世纪60年代中期，发现胃壁细胞里存在组胺H2受体 2. Na-胍基组胺有拮抗H2受体的作用 3. 侧链端基换为甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide） 4. Burimamide中次甲基换为S，环上5位接上甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide） 5. 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 6. 在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，制得Cim
4、etidine (一) 西咪替丁Cimetidine 1. 化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基硫基-乙基胍N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine 2. 理化性质1) 本品对湿、热稳定2) 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解3) 与铜离子结合生成蓝灰色沉淀4) 灼热放出硫化氢，使醋酸铅试纸显黑色3. 药理作用1) 临床：活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发2) 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效3) 中断用药后复发率高，需维持治疗4) 副作
5、用：长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 4. 化学合成5. 结构改造(二) 盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride1. 化学名：N-甲基-N-2-5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐N-2-5-（dimethylamino）methyl-2-furanylmethylthioethyl-N- methyl-2-nitro-1，1-ethenediamine monohydrochloride 2. 理化性质1) 易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色变深2) 存在顺反两种异构体，药用其反式体，顺式体无活性3) 灼热，产生硫
6、化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色六、 质子泵抑制剂1. 质子泵：即H+/K+-ATP酶，催化胃酸分泌的第三步即最后一步 2. 质子泵抑制剂:是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂,作用较H2受体拮抗剂专一，选择性 高， 副作用较小 3. 研究历程1) 早期的抗病毒药物吡啶硫代乙酰胺2) 苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（Timoprazole）3) 奥美拉唑4) 吡啶环的4位引入含氟烷氧基，得到 Lansoprazole5) 可逆质子泵抑制剂 SCH32651和SK&F 96067(一) 奥美拉唑Omeprazole1. 化学名：（R，S）5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲
7、基氧硫基）-1H-苯并咪唑（R，S）5-methoxy-2-（4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl） benzimidazole 2. 理化性质1) 具光学活性，药用其外消旋体 2) 单一光学活性S体，吡帕拉唑 （Perprazole ） 3) 具弱碱性和弱酸性 4) 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存 3. 作用机理4. 药理作用1) 口服后在十二指肠吸收 ，选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中 24小时之久2) 临床 ：十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高Cimetidine 或Ranitidine无效的卓、艾二氏综合症3) 比
8、传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 5. 化学合成第二节止吐药Antiemtic一、 呕吐1. 是人体的一种本能，可将食入胃内的有害物质排除 2. 可能妨碍饮食，导致失水，紊乱，失调，障碍，甚至发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 3. 某些疾病，妊娠，癌症病人的放射治疗和药物治疗等都可引起恶心呕吐 二、 止吐机理呕吐神经反射环受多种神经递质影响脑干的极后区有丰富的多巴胺受体、阿片受体和5-HT3受体,孤束核富有脑啡肽、组胺和胆碱受体,外周的小肠壁内神经丛也有5-HT3受体三、 分类根据其拮抗的受体1. 抗乙酰胆碱受体止吐药 地芬尼多Difenidol 2. 抗多巴胺受体止吐药 硫乙拉
9、嗪Thiethylperazine 3. 5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼Ondansetron 4. 抗组胺受体止吐药(一) 5-HT3受体拮抗剂 5-HT3 Receptor Antagonists研究历程1. 高剂量甲氧氯普胺（Metoclopramine）对抗抗癌药顺铂引起的恶心、呕吐2. 以5-HT和Metoclopramine作为先导化合物3. 以Metoclopramine作为先导化合物昂丹司琼Ondansetron1. 化学名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，4-tetrahydro-9-methy
10、l-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl- carbazol-4-one 2. 研究进展1) 八十年代，作为止吐药开发研究 2) 1990年上市3) 临床用其外消旋体；光学活性的（R）体现正作为新药申报4) 用作抗焦虑抑郁症与精神分裂症，继续进行临床研究3. 药理作用1) 化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，作用5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 2) 强效，高选择性的5-HT3受体拮抗作用 3) 临床：癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗， 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 4. 化学合成5. 5-HT3受体拮抗剂的基本药效结构现已公认芳环，羰基
11、，和碱性中心是必要组成 也有学者认为羰基只是一接受氢质子的化学结构(二) 其他止吐药Other Antiemtic盐酸地芬尼多Difenidol Hydrochloride1. 化学名：1，1-二苯基-4-哌啶-丁醇盐酸盐1-diphenyl-4-piperidinobuta-1-nol hydrochloride2. 化学合成3. 药理作用1) 作为抗乙酰胆碱受体止吐药 2) 可以改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用 3) 有止吐及抑制眼球震颠作用，可用于运动病 马来酸硫乙拉嗪Thiethylperazine Maleate习题1. 奥美拉唑的作
12、用机制是A. 组胺受体H2抑制剂B. 羟甲戊二酰辅酶A还原酶C. 质子泵抑制剂D. 血管紧张素转化酶抑制E. 组胺受体H1抑制剂答案C2. 下列药物中哪个是呋喃类H2受体拮抗剂A. 西眯替丁B. 法莫替丁C. 昂丹司琼D. 雷尼替丁E. 奥美拉唑答案：D3. 下面哪些性质与奥美拉唑相符A. 为无活性的前药，在体内转化为活性物质B. 为两性化合物，易溶于碱液，在强酸中易分解C. 用于治疗消化道溃疡D. H2受体拮抗剂E. 分子中含有亚磺酰基和苯并咪唑结构答案：ABCE第三节促动力药Prokinetics 一、 促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，用于治疗胃肠道动力障碍疾病，如反流性食管炎，消
13、化不良，肠梗阻二、 分类 多巴胺D2受体拮抗剂 Metoclopramine外周性多巴胺D2受体拮抗剂 Domperidone作用于乙酰胆碱药 Cisapride (一) 西沙必利Cisapride1. 化学名：（）顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺（）cis-4-Amino-5-chloro-N-1-3-（4- fluerophenoxy）-propyl-3-methoxy- piperidin-4-yl-2-methoxybenzamide 2. 结构特征1) 一类苯甲酰胺的衍生物 2) 顺式 ：分子中甲氧基 和苯甲酰氨基
14、均在 哌啶环的同侧 3) C-3 ，C-4 均有手性，有四个光学异构体 4) 药用其顺式 的两个外消旋体 3. 研发历程1) 早期的止吐药Metoclopramine2) Domperidone3) 3位氧代哌啶衍生物对侧链进行替换4) 合成了大量的哌嗪1位不同取代的衍生物5) 开发上市了优秀的促动力药Cisapride4. 体内代谢5. 药理作用1) 可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动 2) 可能是激活了5-HT4受体而起作用3) 临床：各种以胃肠动力障碍为特征的疾病（胃轻瘫、反流病 ）4) 副作用：罕见的、可危及生命的心室心律失常
15、6. 系列衍生物(二) 甲氧氯普胺Metoclopramide1. 理化性质1) 含叔胺和芳伯胺结构，具有碱性2) 与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 2. 药理作用1) 系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐的作用 2) 改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良有效 3) 对反流病效果不佳 4) 大剂量时用作止吐药5) 副作用：锥体外系症状，常见嗜睡和倦怠 3. 化学合成(三) 多潘立酮Domperidone1. 化学名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪
16、唑-2-酮2. 药理作用1) 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 2) 促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 3) 增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 4) 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 ，对小肠和结肠平滑肌无明显作用 第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases一、 肝病辅助治疗药肝病的引发因素1. 病毒、细菌、原虫等病原体感染 2. 毒素、化学药物的损害 3. 遗传基因缺陷所致代谢障碍 4. 自身免疫抗体反应异常 (一) 联苯双酯Bifendate1. 化学名：4，4-二甲氧基-5，6，5，6-二次甲二
17、氧- 2，2-二甲酸甲酯联苯4，4-dimethoxy-5，6，5，6-dimehtyl- enedioxy-2，2-dimethoxycarboxyl-biphenyl2. 发生与发展1) 中药五味子 2) 七年代初，发现蜜丸和粉剂能降低SGPT3) 五味子仁的乙醇提取物制成“五仁醇”片剂上市4) 从五味子醇提物中分离到七种单体，作为先导化合物5) 70年代最终将五味子丙素体的中间体Bifendate 开发上市6) 75年合成、并发现其保肝作用7) 77年开始临床使用8) 83年研制成功滴丸新剂型9) 95年，药典收载3. 理化性质1) 有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体 2
18、) 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色 3) 在浓硫酸作用下产生甲醛，后者能与变色酸形成紫紫色的产物 4) 有联苯的特征紫外吸收带2781nm ，用于定性和定量分析 4. 体内代谢5. 药理作用1) 使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 2) 临床 ：迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 3) 远期疗效不巩固，停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升，但继续服药仍有效 6. 化学合成7. 结构改进(二) 水飞蓟宾Silibinin1. 从菊科水飞蓟属植物水飞蓟草（Silybum marianum）果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物 2. 临床：急、慢性肝炎，初期肝硬化，肝中毒等症 二、
19、胆病辅助治疗药 熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid1. 化学名：3a，7b-二羟基-5b-胆甾烷-24-酸3a，7b-Dihydroxy-5b-cholan-24-oic acid2. 鉴别反应遇硫酸甲醛试液，生成蓝绿色悬浮物 3. 药理作用 有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，及预防药物性结石形成 4. 化学合成习题1. 关于西沙必利的叙述，下列哪个是错误的A. 从化学结构看，属于苯甲酰胺衍生物B. 可能是激活了5-HT4受体而起作用C. 药用其反式外消旋体D. 可导致非常严重的室性心率失常E. 对胃轻瘫和反流病有效答案：2. 具有下列化学结构的药物是A. 鹅去氧胆酸B. 西沙必利C. 地高辛D. 熊去氧胆酸E. 多潘立酮答案：3. 下面哪些性质与联苯双酯符合A. 有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体B. 为我国创制的治疗肝炎的降酶药C. 口服易吸收，生物利用度高D. 在浓硫酸作用下，能与变色酸形成紫紫色的产物E. 能使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用答案：
