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1、手性磷酸催化剂在不对称合成中的应用卫格非 3130000884摘 要 手性磷酸是一类具有新型结构的高效，高对映选择性强酸性 Brnsted 酸催化剂，21 世纪以来的研究进展迅速，已经成为有机小分子催化剂的一个重要部分。手性磷酸催化剂分子内同时含有Lewis 碱性位点和 Brnsted 酸性位点,可同时活化亲电与亲核底物。作为一种新型双功能有机催化剂,手性磷酸具有较高的催化活性和对映选择性，广泛应用于各式各样的有机不对称合成反应中。关键词 手性磷酸；不对称有机催化，对映选择性 手性合成一直是有机合成方面研究的重点之一，通过反应获得单一手性化合物的方法主要有三种：手性源直接合成；手性诱导；不对称
2、催化合成。而不对称催化分为酶催化与化学催化。由于手性酶催化剂价格高昂，难以通过人工合成，故化学催化的意义十分重大。而化学催化又可以根据所用到的催化剂种类不同，细分为金属催化和有机小分子催化。因为金属催化大多需要用到重金属，不仅成本较高，而且易造成重金属污染，所以有机小分子催化剂的研究作为一个新兴 的催化领域在全世界范围内受到了极大的关注。有机催化剂大致可划分为 Lewis 酸、Lewis 碱、Brnsted 酸、 Brnsted 碱四类，其中手性 Brnsted 酸有机催化剂是一个正在飞速发展的研究领域。手性 Brnsted 酸催化剂通过与底物形成氢键或向底物转移质子，从而活化底物，类似于酶通
3、过氢键与底物形成活化过渡态的过程，是一种催化不对称反应极为有效的途径。磷酸衍生物与其它 Brnsted 酸有机催化剂不同，是一种具有较强酸性的催化剂。手性磷酸分子中，磷原子处于一个环状的结构中，无法通过单键自由旋转，因此催化剂具有刚性立体构型，从而具有一定的立体构型 , 通过调节其周围的取代基便可改变分子在催化过程中的对映选择性；磷原子上所连的羟基可作为 Brnsted 酸的酸性位点提供质子或与底物形成氢键，而磷原子上的双键氧又可以作为 Lewis 碱性位点提供孤对电子，因此手性磷酸类化合物本身具有双性催化剂的特点，同时活化亲电试剂与亲核试剂，这不仅可进一步提高其催化活性，而且还可以在反应中更
4、有效地控制立体选择性，从而实现高对映选择性合成。目前报道的手性磷酸有机催化剂主要有（1）联萘酚衍生物，（2）TADDOL骨架衍生物和（3）联菲酚衍生物，下面将对以上三种类型的手性磷酸催化剂依次进行简要的介绍。1. 联萘酚衍生物类 联萘酚类衍生物的研究最早，因此应用也最为广泛，下文将按照不同反应中的应用进行介绍。1.1 Mannich 及 Mannich-type 反应亚胺的不对称加成反应是合成手性含氮化合物的最直接有效的方法。2004 年 ,Akiyama 小组以手性联萘二酚（BINOL）为起始原料，合成了手性磷酸二酯，用于催化N- (邻羟基苯基 )醛亚胺和烯酮硅烷基缩醛的加成反应 。在非质子
5、芳香溶剂中, 10 mol的催化量就能高效催化反应的进行，产物-氨基酯的对映选择性可达 96% ee。这是非金属手性 Brnsted 酸催化亚胺的不对称 Mannich-type 反应的首次报道，推出了全新结构的手性 Brnsted 酸催化剂。该小组研究发现手性磷酸中 3 , 3-芳香基团的引入对磷酸基团能够很好的保护，不仅可提高反应速度，而且反应的对映选择性也得以明显提高。另外, 反应底物亚胺中 N 邻位的OH 是这类反应取得高对映选择性的必需基团。之后，在优化实验条件过程中发现，在芳香烃类溶剂中反应可得到较高的对映选择性，在乙醚和二氯甲烷介质中产物的 ee 值很低，在乙醇等质子溶剂中则会发
6、生消旋。这说明，在催化过程中，有机磷酸分子中羟基上的 H 转移到了亚胺分子中的 N 上使亚胺质子化，处于该分子 3 ，3位的芳环取代基与萘环不共面，因此在磷原子周围形成了较强的立体环境，从而产生了有效的不对称诱导作用。据此他们提出了可能的反应机理，即手性磷酸和亚胺在反应中形成九元环状中间体亚胺盐：同年，Terada 小组的研究也发现 , 对于N-叔丁氧羰基苯甲醛亚胺与乙酰丙酮的不对称 Maninch 反应，萘环 3， 3 位 的芳环取代基对于反应的对映选择性具有显著影响，增大 3，3 位的芳环取代基的体积，可明显提高反应的对 映选择性。利用核磁共振氢谱研究其反应机理, 结果表明手性磷酸通过与亚
7、胺形成氢键来活化底物，亚胺上的叔丁基可有效防止氢键的自由旋转，只有受手性磷酸与底物间的空间位阻精确调控形成的特定的氢键空间构象才能实现高效不对称诱导。研究表明，对不对称 Mannich 反应 具有很高催化活性的 Ar=4-NO2C6H4，对亚胺和亚磷酸酯的不对称膦氢化反应的催化活性较差；亲核试剂的种类对该反应也有较大的影 响，与二乙基亚磷酸酯相比，使用二异丙基亚磷酸酯可得到更高的产率和对映选择性，而使用三异丙基亚磷酸酯只有极低的产率和对映选择性；同时与 Ar=4-NO2C6H4 催化的不对称 Mannich 反应不同 , 亚胺氮上的取代基为2-羟基苯时反应的对映选择性很差，而当取代基为苯基或4
8、-甲氧基苯时可得到较好的对映选择性。实际上，在催化反应过程中 Ar=3，5-(CF3)2C6H3 作为双功能催化剂发挥了作用，催化剂分子中羟基上的氢与亚胺上的氮形成氢键，同时磷原子上的双键氧与二烷基亚磷酸酯经重排生成的羟基形成氢键，这样 Ar=3，5-(CF3)2C6H3便同时活化了两种底物，所形成的九元环过渡态有利于二烷基亚磷酸醋从位阻小的 re-面进攻亚胺中的碳，使反应表现出较高的对映选择性。而三烷基亚磷酸醋不能经重排生成羟基，这也是实验过程中使用 P（O-i-Pr)3 时产率很低并且几乎没有对映选择性的原因 。1.2 亚胺的氢转移反应2005 年 Ruepin g 小组首次报道了以二氢吡
9、啶为氢转移剂，手性 Brnsted 酸催化的N-(4-甲氧苯基)酮亚胺的不对称还原反应，其中 Ar=3，5-(CF3)2C6H3 催化效果最好。在反应中，Ar=3，5-(CF3)2C6H3 先使亚胺质子化，然后质子化的亚 胺与二氢吡啶发生氢转移生成产物胺，磷酸离子再从质子化的吡啶中夺取一个质子再生。该催化反应中需加载的催化剂量较多 (20 mol% )，所得的对映体过量值也不是太高，因此有待进一步改善。List 也提出了手性磷酸催化此反应的催化循环，如下图所示。与 Ruepin g 小组所提出的机理相同之处是，两机理都认为是手性磷酸向亚胺转移质子使亚胺质子化，而不同之处则是 Rueping 认
10、为反应的最后一步是铵根离子向磷酸离子 (X*- )转移质子生成产物胺和催化剂手性磷酸。 List 则认为是磷酸离子与铵根离子形成离子对，从而对反应产生不对称诱导效应 , List 小组将磷酸离子与 铵根离子写成离子对形式 , 使得这一点更加明确。1. 羰基化合物的还原胺化反应MacMillan 等首次报道了一系列手性磷酸催化的还原胺化反应。受生物学上还原胺化的启发, 他们试着用有机小分子催化剂代替 H 转移酶 ,用辅酶烟酰腺嘌呤二核苷酸(NADH)的类似物 HEH(Hantzsch 酯)提供 H ,模仿体内还原耦合形成氨基酸的过程。 随后进行的实验证明这个想法确实可行。底物酮的范围可以扩大到各
11、种体系, 各类芳基酮、芳环酮或脂肪酮与对甲氧基苯胺反应的产率达 60 %87 %, 对映选择性达 83 %97 % ee ；各种取代芳香胺、杂环芳香胺与苯乙酮的耦合反应也得到很高的对映选择性，该反应适用的酮和胺底物的范围相当广。2006 年 List 小组研究了位带有支链的芳香醛或脂肪醛与芳香胺的反应, 条件优化后, 对映选择性大大提高, 可达 98 % ee ,产率达到 96 %。芳香醛、脂肪醛与芳香氨反应都能得到较好的产率和对映选择性。1.4 Friedel-Crafts 反应Terada 小组将手性磷酸（Ar=3，5-DimesitylPhenyl） 用于催化 2-甲基呋喃与亚胺的不对称
12、 aza 一 Friedel 一 Crafts 烷基化反应 , 取得了较好的效果。实验发现在二氯乙烷溶剂中反应的对映选择性最高，降低反应温度也可以提高反应的对映选择性。实际上，亚胺分子中 ArPh 时，在 O 便可得到 86% 的产率和 92% ee 的对映选择性 , 该手性磷酸在产品的纯化过程 中很容易被回收并重新使 用 , 可见其作为 aza 一 Friedel 一 Crafts 烷基化反应的不对称催化剂效果比较优秀。You 课题组采用手性磷酸实现了吲哚与亚胺的不对称 Friedel-Crafts 反应，获得了 ee 值高达 99%的产物。Ar=SiPh3在反应中的活性稍低, 而 3,3-
13、 位没有取代基的磷酸催化剂则完全没有手性诱导能力, 说明 3,3-位的取代基对于反应的对映选择性影响很大。随后You课题组又将此反应扩展到4,7-二氢吲哚与亚胺的不对称 Friedel-Crafts 反应, 得到了较好的对映选择性。Ma 等则用手性磷酸作为催化剂, 实现了吲哚、半缩醛和胺的不对称 Friedel-Crafts 反应，半缩醛与胺反应生成亚胺，通过采用含氟的半缩醛可以得到高对映选择性的手性含氟产物。实验发现 3,3-位带有三苯硅基取代的磷酸在反应中的对映选择性却很差(5% ee, 在甲苯溶剂中)，说明影响反应对映选择性的因素十分复杂。Zhou 等将手性磷酸用于构建季碳的不对称 Fr
14、iedel-Crafts 反应。反应可以得到 94%99% 的化学收率和高达 97% ee 的对映选择性。底物吲哚和烯胺氮上的质子起着十分关键的作用，当氮被烷基化后, 反应不能发生。2. TADDOL骨架衍生物类在联萘酚类手性磷酸催化不对称Mannich-type 反应取得成功后 , 2005 年Akiyama 小组又以(+)酒石酸二乙酯为原料合成一种全新的 TADDOL 骨架的手性磷酸。虽然 TADDOL 骨架与联萘二酚 (BINOL)骨架的电子性质和空间效应存在较大差别，这两种磷酸催化剂的效果却同样都很好。用取代基为 4-三氟甲基苯基的TADDOL 骨架的手性磷酸催化 Mannich-ty
15、pe 反应也得到相当不错的产率和对映选择性。3. 联菲酚衍生物类Wullf 小组早在 1996 年便报道了联菲酚类手性磷酸化合物的合成，然而当时并不是将其作为催化剂来合成的。2005 年，Antilla 小组利用联菲酚类手性磷酸催化了亚胺与磺酞胺的亲核加成反应，实验发现 ,反应在乙醚或甲苯中进行可得到较高的对映选择性。与联萘酚类手性磷酸相比，联菲酚类手性磷酸具有更高的不对称诱导活性。但该体系不适于丙烯酞胺和乙酞胺底物，对氨基甲酸苄酯与亚胺的反应只有中等程度的对映选择性( 50 % ee)。4.结语手性磷酸催化剂作为一个 21 世纪新出现的同时含有Lewis 碱性位点和 Brnsted 酸性位点
16、的新型有机小分子催化剂，自诞生以来，已经在多种重要的合成反应中大放光彩，但是人们对手性磷酸不对称催化反应机理的研究却还停留在一个初级阶段。我们有理由相信，随着结构优化以及催化机理的深入研究 ,手性磷酸等有机小分子催化剂一定会成为有机化学中充满活力和相当具有应用前景的重要领域。参考文献1. Akiyama,T.;Itoh,J.;Yokota,K.; Fuchibe,K.;Angew .Chem .Int . Ed.,2004, 43,15661568.2. Yamanaka,M.;Itoh,J.;Akiyama,T.;etal.J.Am .Chem .Soc.,2007, 129,6756676
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