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1、EYH-1500混合机清洁验证方案文件编号：JB-YZ-078-A 方案制定部门签名日期方案审核部门签名日期方案批准批准人批准日期烟台中洲制药有限公司EYH-1500混合机清洁验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证小组成员组成及职责5.风险分析6. 验证内容6.1 总混系统清洁验证程序的确认6.2 清洁方法6.3 确定设备最难清洁部位6.4 原理7 取样条件及方法8 分析方法9 接受标准10. 时间进度11. 验证项目及评价12再验证周期：1、概述：1.1生产厂家：常州市创干微波干燥设备有限公司1.2型号：EYH-15001.3出厂编号：1.4安装位置：制剂车间总混间1.5主要参
2、数：最大装料容积750L转动数8.3rpm摇动数4.7spm电机总功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270总重量1900kg设备内表面积=7.352、验证目的：通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-085-A3 验证范围：3.1 EYH-1500型总混机3.2 验证清洗好后，最长停运时间分别于第3， 7，9天取样进行微生物检测。4. 验证小组成员组成及职责成员姓名职务职责组长赵伟质管部负责本次验证工作的组织落实。负责验证方案的起草及验证报告起草。成员崔建英质检主任负责对验证过程的检验、
3、测试及结果报告。成员郑凯元质量管理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员邱美霞质量管理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员程晓霞车间主任负责本次验证方案的具体实施。成员杨忠利车间工艺员负责实施设备清洁。5风险分析5.1质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和位置，残留物的性质和限度，残留物检验方法” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAP
4、A措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。5.2范围 评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料，控制系统，关键设施，环境控制和人员操作。据此，范围主要是：生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。物料：包括活性成分，中间体，试剂，辅料，清洁剂等。清洁操作时相关的控制系统，关键设施，环境控制：其他辅助设备，公用工程系统（如空调，制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。该岗位操作人员的规范操作及培训。5.3评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。5.3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操
5、作或数据完整性的风险。5.3.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。5.3.3 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。分值严重程度等级1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。低2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。中3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。高分值发生的可能性等级1发
6、生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。低2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高分值发生的可能性等级1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止低2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止中3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小高RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity(严重程度)Possibility(发生的可能性)Detection(可探测性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；根据R值及出现的概率，
7、可规定RPN8时为低风险，可改进；8RPN12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；12时为高风险。风险优先数量等级评定表测量范围RPN：风险优先数量等级判定严重性发生的可能性可探测性8低8RPN12中12高对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表序号项目潜在的失效模式可能导致的后果SPDRPN值风险等级现有的控制措施1人员操作人员未经培训或培训不到位。清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。3216低加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。操作人员不按SOP清洁。3216低取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。2
8、214低检验人员不按SOP检验。2214低2设备设备选型不合适，结构复杂，死角多。不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。3216低前期介入了设备选型工作，做好设备与确认。接触辅料的设备表面不光滑，有吸附性，材质不符合要求。3216低3物料活性成分难清洁。残留超标，微生物污染。3126低无辅料难清洁3126低无清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。3139低清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。4方法与标准设备清洁后存放时间太长。二次污染，微生物超标。22312高清洁后在规定时间内使用，超出清洁有效期的则重新清洁。清洁部件
9、拆卸不规范。不能确保清洁效果32212低SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。设备清洁后未干燥微生物限度超标。2214低SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。清洁工具选择不合适1、不能有效清洁；2、不符合GMP要求，造成二次污染。32212低1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。取样方法未经验证。供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。33327高验证现行的取样方法。残留物检验方法及合格标准不合理。目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。2228低设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。微生物
10、检验方法不合理。检验结果合格，但实际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。33327高设计合理的微生物检验方法。5环境空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。空气洁净度不合格，微生物污染。2124低1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合格；2、加强对以上系统的日常监控。5.4本次风险评估结论综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证内容进行验证。主要针对清洁效果，清洁有效期，加强人员培训， 取样方法，微生物检验这五方面进行验证。6. 验证内容6.1.1 总混系统清洁验证程序的确认. ，最长停运时间分别于第3， 7，9
11、天取样进行微生物检测。 该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分。所以选取叶酸为验证品种（叶酸是B族维生素的一种。微溶于水，对热、光线、酸性溶液均不稳定，），自上而下。6.2 清洁方法参见相应设备清洁标准操作规程。二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-085-A6.3 确定设备最难清洁部位根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。6.4 原理该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样品进行化学检验，将
12、所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为mg/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为Bkg10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为SA（cm2）（设备总内表面积为7.35）则表
13、面残留物限度L为10B/SA(mg/ cm2)计算所得0.03918 mg/ cm2最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg7 取样条件及方法7.1 清洗设备及验证取样都必需在D级的环境下进行。7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。7.3化学残留取样：用镊子取棉签在0.5%的氨溶液25ml中湿润，擦拭设备内表面，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20分钟。7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备内表面位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放入100ml生理
14、盐水。7.5棉签取样验证： 假设表面有最大残留约4mg/100 cm2（一般取最大残留的5倍做验证）取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。涂抹平整光洁304L不锈钢板，涂抹面积100 cm2，涂抹10ml，涂抹3处，吹干，取25ml 0.5%的氨溶液，待用，棉签用此溶剂润湿，擦拭，迅速放入100ml的纯化水中，超声20分钟使溶解，滤过即得要求：回收率不低于50%，吸光度应大于等于与对照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度计测量，以1mg/ml的溶液为对照，3次吸光度的值应大于对照溶液。对照溶液样1样2样3吸光度8 分析方法8.1淋洗水化学检验采用紫外分光光度法分析，以纯化水
15、作为冲洗液和空白对照液。按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。 8.2 棉签法取样：化学残留检测，按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。8.3棉签法取样：微生物限度检测 8.4取样：化学取样：最终淋洗水取样100ml化学残留取样：干燥后，用镊子取棉签0.5%的氨溶液中湿润，擦拭设备内表面，每3个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入100ml纯化水中用超声波洗涤20分钟。微生物取样：干燥后，取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，
16、翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100 cm2（25 cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。图1：擦拭取样示意图另取未取样的棉签为空白对照。8.5取样时间，第一次取样，最后一批分别于第3，7，9天分别取样9 接受标准9.1化学取样可接受标准9.1.1 生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。，与淋洗水对比测电导率一致（10%）合格9.1.3 最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为g/cm2，计算方法如下：根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。
17、从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为g/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为Bkg10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为SA（cm2）（设备总内表面积为7.35）则表面残留物限度L为10B/SA(mg/ cm2)计算所得0.03918 mg/ cm2则100 cm2 取样所得以回收率50%计算为
18、1.959mg用0.01mg/ml的叶酸溶液为对照，用紫外分光光度法检测3批残留取样的吸光度应少于对照溶液对照溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦试法取样：棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为50CFU/棉签。10. 时间进度根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：生产时间生产品种生产批量取样时间检验结果验证报告（评价）评价人 日期 年 月 日11. 验证项目及评价（见附表）12再验证周期：12.1.更换关键部件或大修后应重新进行验证。12.2. 当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应重新进行验证。13.附件化学检测表1产品名称叶酸片
19、取样日期产品批号160541报告日期检验依据2015版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化学检测淋洗水检测紫外分光光度法与纯化水吸光度一致（10%）对照样品化学残留与0.01mg/ml的叶酸溶液为对照对照样品结论质管部长复核人检验人化学检测表2产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期检验依据2015版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化学检测淋洗水检测紫外分光光度法与纯化水吸光度一致（10%）对照样品化学残留与0.01mg/ml的叶酸溶液为对照对照样品结论质管部长复核人检验人化学检
20、测表3产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期检验依据2015版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化学检测淋洗水检测紫外分光光度法与纯化水吸光度一致（10%）对照样品化学残留与0.01mg/ml的叶酸溶液为对照对照样品结论质管部长复核人检验人微生物检测表1产品名称取样日期产品批号报告日期检验依据2015版中国药典项目取样时间取样点编号标准检验结果结论微生物检测 第一天月 日150CFU/棉签。2结论质管部长复核人检验人微生物检测表2产品名称取样日期产品批号报告日期检验依据2015版中国药典项目取样时间取样点编号标准检验结果结论微生物
21、检测 第一天月 日150CFU/棉签。2结论质管部长复核人检验人微生物检测表3产品名称取样日期产品批号报告日期检验依据2015版中国药典项目取样时间取样点编号标准检验结果结论微生物检测 第一天月 日150CFU/棉签。2 第三天月 日150CFU/棉签。2 第七天月 日150CFU/棉签。2 第九天月 日150CFU/棉签。2结论质管部长复核人检验人验证报告验证编号：JB-YZ-078-A验证项目名称EYH-1500混合机清洁验证方案验证起止日期年 月 日至 年 月 日验证申请部门质量部人员参加部门1质量保证部人员参加部门2生产部人员参加部门3质检室人员参加部门4人员分项目验证结果概要1.清洁
22、效果验证：按EYH-1500混合机清洁验证方案，共进行了生产后的设备清洁效果检验监测，检测结果：其感观指标符合要求；化学指标、微生物限度指标低于可接受标准。2.根据验证数据，暂定清洁有效期为7天，超过7天需要再清洁。3. 二维运动混合机清洁规程草案文，件编号GB-WS-085-A能够达到清洁要求无需修订。验证总结论及建议：二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-085-A基本符合GMP要求，具有可操作性和稳定性。其清洁效果检验监测结果符合要求。确定清洁有效期为7天建议： 当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应进行再验证。验证小组负责人（签名）： 年 月 日验证小组成员会签：使用部门意见： 负责人签字： 年 月 日验证总负责人意见：签名： 年 月 日备注
