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1、第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,一 胆碱酯酶二 抗胆碱酯酶药三 胆碱酯酶复活药,第1节 胆碱酯酶(cholinesterase,ChE),乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE):作用见图7-1。ChE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高,假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低 可水解琥珀胆碱,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,第节 抗胆碱酯酶药,作用机制 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢ACh水解，从
2、而间接发挥拟胆碱作用。见图7-2。分类1.易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱2.难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine)体内过程 为人工合成品。1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,新斯的明(neostigmine)药理作用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对
3、心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。作用机制1.抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2.直接激动N2受体。3.促进运动神经末梢释放Ach。,新斯的明(neostigmine)临床应用1.重症肌无力2.术后腹胀气和尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.非除极化肌松药过量中毒的解救不良反应胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,吡斯的明(pyridostigmine)特点1.作用弱、起效慢、维持久(68h)。2.不良反应少，安全
4、范围大。很少引起胆碱能危象。临床应用主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine),作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。特点1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持12天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中
5、毒时可引起呼吸麻痹。,依酚氯胺(edrophonium choride)特点1.抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。2.主要用于诊断重症肌无力。方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效再静脉注射8mg,出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)特点抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,加兰他敏(galanthamine)特点抗Ach
6、E作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差。主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,地美溴铵(demecarium bromide)特点抗AchE作用快、持久，滴眼后1560Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,他克林(tacrine)特点1.口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2.本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease，早老痴呆病)，使患者认识
7、能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。3.本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类（organophosphate）农业杀虫剂：敌百虫(dipterex)乐果(rogor)马拉硫磷(malathion)敌敌畏(DDVP)军用毒剂：沙林(sarin)梭曼(soman)塔崩(tabun),磷酰化胆碱酯酶,1.胆碱酯酶失活2.胆碱酯酶老化（aging）:必须等待新生胆碱酯酶,中毒机制,中毒表现,急性毒性 1.样症状眼：缩瞳，视力模糊，眼痛;腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓;呼吸系统：呼吸困难、肺水肿;胃肠道：恶心
8、、呕吐、腹痛和腹泻等;泌尿系统：小便失禁;心血管系统：心率减慢和血压（，).2.样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R）；兴奋骨骼肌运动终板（N2-R):肌束颤动呼吸肌麻痹。3.中枢症状：脑内Ach,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP、呼吸停止。慢性中毒：长期接触有机磷农药引起血中AchE，神经衰弱征候群较突出；腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。,有机磷酸酯类中毒的防治,1.预防2.急性中毒的治疗清除和避免再吸收毒物:清洗皮肤 洗胃(敌百虫勿用碱性液洗胃！)硫酸镁导泻积极使用解毒药:及早、足量、反复注射阿托品,与胆碱酯酶复活药合用。其它:镇静、吸痰、人工呼吸等。,第节 胆碱酯酶复活
9、药（cholinesterasereactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）,碘解磷定解毒作用机制,药理作用1.恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化胆碱酯酶结合 PAM-磷酰化胆碱酯酶复合物 磷酰化解磷定+AchE2.直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯结合,解毒疗效,1.对酶复活效果因有机磷酸酯类而异：对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效。2.慢性中毒者无效 3.对骨骼肌作用显著，迅速控制肌颤；对植物神经系统功能恢复较差；对CNS中毒症状（昏迷）有一定改善作用。4.不能对抗体内积聚的Ach的作用，应与阿托品合用。,
