动脉粥样硬化性心脑血管疾病的病理生理知识与防治进展.ppt

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1、动脉粥样硬化性心脑血管疾病的病理生理知识与防治进展,胡大一 中华医学会心血管病学分会主委，北大医学部心内科主任：心血管疾病给人类带来的危害是前所未的，无论在我国还是西方发达国家都是导致死亡的第 一大杀手。我国仅心血管患者已过4亿，其中冠心 病4300万，每年新发75万，每年死于心脑血管疾的 人数占全部死亡人数50%，其中心血管和脑血 管事件都可发在平时的“无症状”的人群。,目前只重治疗，轻预防，在未来20-30年间，动脉粥样硬化相关疾病成为社会发展的巨大负担。因此,如何有效预防和控制动脉粥样硬化是当前迫切需要解决的医学问题，而且是一个严重的社会问题。只有进行早期检测、早期发现和合理干预，才能从

2、根本上降低这类疾病的致残率和死亡率。,患者男，71岁，发作性胸痛15年，加重5小时，伴喘憋、不能平卧1小时急诊入院。患者15年前患有“急性下壁心梗”。入院当晚11pm，无明显诱因，突发胸闷、憋气，心前区疼痛,向左肩、左上肢放射，伴有出汗，无恶心、呕吐、发热、咳嗽等。自服速效救心丸2次，共16粒，症状不缓解，于凌晨2AM来院急诊。ECG：窦性心律，陈旧性下壁心肌梗死。V3-6 ST段抬高0.2-0.4 mV。既往患高血压-年，最高血压220/110mmHg。血脂偏高。体格检查：T:36.2；R:25次/分；P:120次/分；BP:190/100mmHg；神志清楚，端坐位，呼吸急促，口唇轻度发绀。

3、颈静脉无怒张。双肺满布湿罗音及哮鸣音。心界向左下扩大，心率120次/分，心律齐，第一心音减弱，心尖区可闻及收缩期杂音II级.。辅助检查：冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄；胸片：双肺纹理粗，心影增大，呈靴形。实验室检查：TG：3.82 mmol/L(正常值：052-1.56 mmol/L)TC：10.4 mmol/L(正常值：2.8-5.6 mmol/L)LDL-C:6.7 mmol/L(正常值：1.55-3.19 mmol/L)HDL-C:1.59 mmol/L(正常值：0.88-1.76 mmol/L),一.什么是动脉粥样硬化?二.有哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?

4、三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉和较多弹性纤维的肌性动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（粥样斑块=纤维帽+脂质核）。,一.动脉粥样硬化（atherosclerosis）,1904年德国病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词.现代概念：.,镜下：表面为玻变的纤维帽，深层为含大量胆固醇结晶的粥样物质。,肉眼：灰黄隆起斑块，深层黄色粥糜样物质。,四个阶

5、段,出血、钙化、溃疡、血栓、动脉瘤,稳定斑块不稳定斑块,一.什么是动脉粥样硬化?二.有哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,二.危险因素(risk factor),1961年，首次提出危险因素的概念,当前的认识如下表：,危险因素,（一）血脂异常血脂是血浆中胆固醇(CH),甘油三酯(TG)和其他类脂如磷脂等的总称。其中在发病中起重要作用的是胆固醇和甘油三脂。我国有血脂异常者1.6个亿以上。,LDL在As形成中必不可少的.,甘油三脂 胆固醇酯,载脂蛋白磷脂游离胆固醇,CM

6、 VLDL LDL HDL,脂蛋白,1.血胆固醇增高,血胆固醇增高 LDH含胆固醇酯40%，游离胆固醇10%，TG6%,磷脂20%，蛋白质24%。占血胆固醇60%,胆固醇LDL oxLDL smLDL,HDL胆固醇逆转运 抗LDL氧化损伤内皮细胞修复抗炎作用;抗血栓和促纤溶作用,Bad Lipoprotein,GoodLipoprotein,Ox-LDL可损伤EC并激活单核C，血管平滑肌C、血小板及EC产生多种细胞因子，促进AS发生、发展。,近来国内外研究表明:HLD同LDL一样,可生成ox-HDL,一旦被氧化其抗As的作用减弱或消失,而呈现出致As的作用.,致As的机制:刺激smc增殖及表型

7、改变；促进单核细胞与内皮细胞的黏附；激活Pt，引起Pt的聚集;抑制胆固醇的逆向转运;丧失抑制LDL氧化消失能力.,3.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高 ApoB100：LDL的主要组成部分 介导LDL的摄取 LP（a）：与LDL结构类似 与Apo（a）相结合,2.三酰甘油增高,常伴有LDL,、HDL,高血压、肥胖、糖尿病,Lp(a)的致病成分是脂质成分和apo(a),前者可增加胆固醇在动脉壁的沉积和LDL的氧化易感性,后者与纤溶酶原结构同源,可竞争性抑制作用干预纤维蛋白溶解,从而血栓形成.,高LDL、高TG及低HDL是致AS的三联症，称为致AS脂蛋白谱。,（二）高血压,血流压力血管内皮受损并

8、刺激SMC增生;血流压力 利于血脂渗入;长期缩血管物质(肾素、血管紧张素 和内皮素)管壁结构损伤并刺激SMC增生.,中国高血压病人约2亿人。每年新发约400万例。.,与AS有关的可能机制：,最近一次调查：35-74岁人群中高血压患病率27.2%，50岁以上患病率达90%，并呈年轻化趋势.,我国流行病学研究：Bp从110/75mmHg起，人群心脑血管发生危险连续正相关：Bp140/90mmHg,心脑血管发生率增加2倍;Bp大于180/110mmHg,心脑血管发生率增加10倍;人群中收缩压每升高10mmHg和（或）舒张压升高5mmHg,脑卒中危险性增加50%。,H型高血压收缩压140mmHg和/或

9、者舒张压90mmHg血同型半胱氨酸水平（Hcy）10umol/L满足以上两点就称为H型高血压中国人群基因与环境特点所致每4位高血压患者中约有3位是H型高血压。针对这一特点，联合控制高血压和高同型半胱氨酸血症是降低中国中风高发的最经济、最有效的防治措施。,（三）吸烟,尼古丁、CO活性氧、焦油 硝酸物 等,血管内皮损伤,我国吸烟者大约3.5个亿，约每人每天平均吸烟10支，能使男性心血管疾病死亡率增加18%，能使女性心血管疾病死亡率增加31%。,a.CO导致缺氧，损伤EC;b.尼古丁等有害物质损伤EC;c.CA，心率,血压和心律失常;d.血浆纤维蛋白原，Pt聚集性;e.吸烟可使血浆LDL轻度升高和H

10、DL降低;f.CO刺激内皮细胞释放PDGF,促进SMC迁移、增生.,与AS有关的可能机制：,永远不要吸烟,（四）糖尿病 I型、II型均能增加As风险，糖尿病患者As发生率比非糖尿病患者高2-4倍，且发病年龄提前、病情也较重。我国有糖尿病患者近1个亿。93%的糖尿病病人并发心血管疾病,70%的糖尿病病人死于心脑血管并发症，美国提出“糖尿病是一种心血管疾病”.,“胰岛素抵抗”高胰岛素血症 糖尿病与AS有关：胰岛素：刺激血管平滑肌细胞增殖;增强交感神经活性，血压;高血糖：可使LDL糖基化，促进泡沫细胞产生;高浓度葡萄糖可介导巨噬细胞清道夫受体CD36表达,加 速AS发生.多伴代谢综合症：以中心性肥胖

11、为核心，合并 血压、血糖、TG升高和（或）HDL降低。（2005年4月14日，国际会议上颁布的定义）,糖尿病引起AS的机制：、糖尿病多合并高血压；、脂质代谢紊乱：TG升高、HDL降低，小而密的LDL升高；、内皮C功能紊乱：NO、PGE合成少，而内皮素与Ang增多；、凝血机制异常：纤维蛋白原及 因子增加；、慢性全身性低度炎症状态及氧化应激；、糖基化终末产物生成增多；使LDL糖基化后，更易进入内膜。,（五）其他因素年龄、体重、性别、遗传 等,R,体重与肥胖：正常体重：身高（cm)-105=体重（Kg)超过20%即为肥胖。(1)体重指数：中国人：正常20-22；大于23超重；大于30肥胖.(2)腰围

12、：男性超过85cm;女性超过80，高血压、糖尿病危险性明显增加(3)腰臀围之比：男性大于1；女性大于0.85，视为中心性肥胖，As危险性最大,男性小而密LDL颗粒更小，而HDL少，更易患AS；女性小而密LDL颗粒相对大，而HDL水平高，AS发生率低，但绝经后同男性发病率。,一.什么是动脉粥样硬化?二.有哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,三.病灶形成的机制,1973：单克隆假说（Benditt）,1841：血栓源性假说（Rokitanski）1856：炎症假说（Vi

13、rchow）1863：脂质浸润假说（Virchow）,1976：损伤反应假说（Ross）,1999：炎症假说（Ross）,21世纪:细胞凋亡假说,SMC可能在某些病毒或化学因素的刺激下发生原癌基因的突变，这种基因突变导致SMC获得增生优势，并由此衍生成一群SMC，类似于一种良性平滑肌瘤。动脉粥样硬化的每一个病灶都来源于一个单一平滑肌细胞的增殖，这个细胞是以后增生成许多细胞的始祖细胞。,(一)单克隆假说 单元性繁殖学说,（二）损伤-反应假说与炎症假说,Russell Ross（1929-1999）,各种危险因素造成的动脉内膜损伤是病变发生的始动环节。而SMC迁移入内膜，并在内膜增生是机体的抗损伤

14、反应。,1.血管内皮细胞（VEC）2.血管平滑肌细胞（SMC）3.血小板（Pt）4.单核-巨噬细胞（M-M）,【参与病灶形成的主要细胞】,1.血管内皮细胞,慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。,血管内皮细胞的总数1.21018，总面积400m2 主要生理功能：、屏障功能；、调节血管张力；、抗凝促纤溶作用；、参与炎症反应；、协同血管平滑肌细胞参与血管重构。,VEC在AS形成中的作用,VEC结构受损,VEC功能受损,VEC受损修复,损伤因素,VEC在AS形成中的作用,VEC受损可导致:,a.通透性增加，有利于血脂渗入;b.形成oxLDL；c.暴露胶原，Pt黏附、聚集；

15、d.抗凝物质，促凝物质;,e.粘附分子、趋化因子；f.生长调控因子：ET,PDGF;g.形成不稳定斑块。,2.血管平滑肌细胞,收缩型(contractile phenotype),合成型(synthetic phenotype),细胞形态,长梭型,扁园型,细胞构成,肌丝占70%,细胞器占70%,敏感物质,内皮素、儿茶酚胺、NO血管紧张素、PGE2,趋化因子、生长因子,主要功能,收缩和舒张,合成细胞外基质、迁移,收缩型与合成型平滑肌细胞的区别,SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用,SMC,向内膜迁移、增殖,合成生长调节因子,促不稳定斑块形成,泡沫细胞,合成分泌 胶原,SMC在AS形成和发展过程中

16、的作用：向内膜迁移、增殖；形成泡沫细胞；合成分泌胶原；合成生长调节因子PDGF；FGF;促不稳定斑块形成,3.血小板,促使SMC增殖,血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF),4.单核-巨噬细胞,ICAM,MCP-1 M-CSF,氧化LDLoxLDL；吞噬oxLDL泡沫细胞坏死细胞外脂质池；产生细胞因子PMN、M、Pt黏附；SMC迁移、增殖；激活淋巴细胞淋巴因子 协同其它细胞因子诱 导SMC凋亡；释放溶酶体酶和自由基损伤内皮细胞、SMC和 M；释放蛋白水解酶破坏纤维帽 斑块不稳定。,血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病,内皮损伤,通透性,脂质侵润,

17、脂蛋白修饰,单核细胞粘附、趋化,巨噬细胞,泡沫细胞,脂质条纹,纤维脂质斑块,动脉粥样硬化,血小板粘附、聚集,生长调控因子,平滑肌细胞迁移、增殖、表形转化,血管壁间质增生,血栓形成,机化,凝血活性,炎症与AS的关系非常密切:参与了AS启动、进展和继发病变的全过程证据：(1).As符合炎症的基本病理变化包括变质,渗出，增生;(2).多种炎症介质参与AS的病变形成;(3).感染是AS的重要发病原因;(4).免疫反应是炎症过程的重要标志;(5).抗炎干预成为AS防治的新方向。,炎症细胞：内皮细胞、单核-巨噬细胞、血小板、淋巴细胞炎症介质：黏附分子（ICAM、VCAM、Selectin）细胞因子（MCP

18、-1、M-MSF、PDGF TNF、ILs、TXA2、LT）溶酶体酶、蛋白水解酶 活性氧转录因子：NF-kB,炎症标志物:C反应蛋白(CRP)、粘附分子、白介素6、血清淀粉样蛋白、肿瘤坏死因子、纤维蛋白原、可溶性CD40配体、脂联素、白介素18、基质金属蛋白酶9等。CRP是人体非特异性炎症反应主要的，敏感的标志物之一，正常人含量极微，在感染，炎症和组织损伤时可明显升高，CRP水平与动脉粥样硬化的严重程度，活动度及预后相关。在美国CRP推荐为可信性最高的预测冠心病危险的临床检测性指标。近年采用系列冠状动脉内超声检测技术，观察冠心病患者体内冠状动脉粥样硬化斑块的变化，发现当血浆LDL-C 1.94

19、mmol/L时,动脉粥样硬化的进展即可停止;,CRP与AS有关的可能机制：(1).诱导内皮细胞粘附分子的表达，从而启动或加速 AS的发展；(2).刺激巨噬细胞吞噬LDL，形成泡沫细胞;(3).激活血管紧张素-1受体，促进SMC增殖;(4).CRP的蛋白分解产物多肽具有较强的免疫调节活性，促进局部免疫反应;(5).CRP的补体激活作用;(6).可诱导单核细胞合成组织因子或通过激活补体，促 进血栓形成。,High-sensitive c-reactive protein（hs-crp）正常:3.0mg/L高度危险性;若 10mg/L表明可能有其他感染.,炎症标记物现状,C-反应蛋白（CRP）：可活

20、化内皮、使血小板聚集于斑块表面，急性炎症时可增加1000倍；CRP3mg/L是UAP患者近期危险性的预测指标,同时也是数月或数年后发生心血管事件的 长期危险性指标;2008年AHA年会第一次公布JUPITER研究结果 引起轰动，17802名LDL-C水平正常但CRP高(2.0 mg/L)的受试者，随访1.9年,瑞舒伐他汀 降低hsCRP水平37%，降低主要复合终点事件（心血管死亡/卒中）的风险44%（P0.00001）。,炎症标记物现状,白细胞介素（主要为IL-6；IL-8、IL-18类同）可诱导CRP及纤维蛋白原的产生；入院48h后上升，与治疗过程中并发症密切相关；IL-65ng/L患者死亡

21、率明显上升；血浆IL-6的浓度反映了斑块的炎症程度以及斑块破裂的 可能性；在UAP和AMI时循环IL-6水平升高;PCI治疗后也发现IL-6升高;IL-6水平与AS斑块的形成及稳定性不佳有关，并与CRP 水平一样，也反映预后。,炎症标记物现状,可溶性细胞黏附分子-1（sICAM-1）：与心血管事 件相关可溶性CD40分子和CD40配体（sCD40、sCD40L）：肿瘤坏死因子-（TNF-）妊娠相关性血浆蛋白A（PAPP-A）基质金属蛋白酶（MMPs）衣原体热休克蛋白60（Cp-Hsp60）,细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化：血管内皮细胞凋亡过度,病变部位血管 内皮细胞凋亡平均34%左右,内

22、皮细胞 凋亡后使内皮防止血脂沉积的屏 障作用减弱,加速粥样硬化.血管平滑肌细胞凋亡不足（平滑肌细 胞既有凋亡，又有增殖，平滑肌细胞凋 亡数仅为增殖数75%,但增殖始终占主导地位)。,(三).细胞凋亡假说,提出保护内皮细胞，使之不发生调亡 以及促进平滑肌细胞凋亡，防止其 过度增殖是防治动脉粥样硬化的新思路。,一.什么是动脉粥样硬化?二.有哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,2.病理变化morphology,好发于大,中动脉.脂质条纹：脂质条纹最早见于新生儿，好发于分支

23、部位。当内皮细胞损伤，血液中的单核C进入内膜诱导为巨噬细胞，吞噬LDL成为泡沫细胞，这是AS的开始，进而中膜平滑C迁移至内膜，也形成泡沫C。泡沫C积聚动脉内形成数毫米大小的黄色脂点或长度达数厘米脂肪条纹，称脂质条纹期。,四.基本病变,动脉分支开口处黄色隆起斑块,黄色脂质条纹,纤维斑块：脂纹进一步发展成不规则的表面隆起的斑块，颜色从浅黄色或灰黄色变成瓷白色，表面为大量胶原纤维，并发生玻变，并含有大量SMC和细胞外基质，形成厚薄不一的纤维帽。脂质逐渐埋藏在深层，并可见数量不同的泡沫C，SMC细胞外基质和炎细胞。,正常主动脉,动脉粥样硬化的纤维斑块病变,动脉管壁一侧明显增厚,粥样斑块(粥瘤)：是纤维

24、斑块深层C的坏死发展而来，表层为纤维帽，其下可见散在泡沫C，深层为一些坏死物质，沉积脂质和胆固醇结晶等，斑块底部和边缘出现肉芽组织。,粥样斑块病变,动脉内膜下大量泡沫细胞堆积,稳定的动脉粥样硬化斑块,纤维帽(平滑肌细胞和基质),脂核,外膜,内皮细胞,内膜平滑肌细胞(修复型),中层平滑肌细胞(收缩型),外膜,斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔,外膜,lipid core,脂核,血栓,不稳定性动脉粥样硬化斑块,外膜,不稳定斑块：易破裂：脂质核较大(斑块体积40%)；病变偏心，纤维帽较薄(厚度250微米)；炎症细胞浸润较重(巨噬细胞、泡沫细胞数 多于稳定斑块的2-3倍)；SMC数目和胶元含量明显减少；

25、基质金属蛋白酶含量多.稳定斑块：不易破裂；特点与上述相反,复合病变即继发性改变：在纤维斑块和粥样斑块的基础上继发的病变:斑块内出血；斑块破裂；血栓形成；钙化；动脉瘤;血管腔狭窄。,粥样硬化斑块溃疡形成,一.什么是动脉粥样硬化?二.有哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,主要动脉的病变 主动脉;冠状动脉;脑动脉;其它.,五.对机体重要器官的影响,（一）主动脉：好发于主动脉的后壁及其分支开口处，以腹主动脉最为严重，其次为胸主动脉。易形成主动脉瘤或因中膜滋养血管破裂出血，使

26、中膜分裂形成夹层动脉瘤。,正常主动脉,动脉粥样硬化的纤维斑块病变,腹主动脉,髂动脉血栓形成,(二)冠状动脉：冠状AS好发部位是左冠状动脉前降支，其次是右冠状动脉，再次是左冠状动脉的回旋支。由于冠状动脉管腔较小，一旦发生粥样硬化，特别是有继发性血栓形成或斑块内出血时，常造成管腔完全闭塞，导致心脏缺血，心肌坏死。,Anatomy of the coronary artery,右冠状动脉,左冠状动脉,冠状动脉狭窄,血栓形成,对机体最严重的危害是冠心病。Coronary heart disease(C H D)定义:因冠状动脉狭窄所至冠状动脉供血不足引起 的心脏病.,可分为四级：级：狭窄在25%以下；

27、级：狭窄在26%-50%;级：狭窄51%-75%；级：管腔狭窄在76%以上。对机体最严重的危害是冠心病,美国心血管病死亡原因分类,Coronary heart disease,Stroke,Heart failure,Hypertension,Aortic diseases,Congenital heart disease,Rheumatic heart disease,Others,中国卒中为第一位,中国急性心肌梗死流行现状,每年新发心梗70万例；每年心梗死亡40万例；急性心梗死亡率20%左右，明显高于欧美（上海复旦大学资料）,中国脑卒中发病率与死亡率第一位,急性冠脉综合征（ACS）：是指在

28、冠状AS的基础上，发生斑块的破裂、血小板黏附聚集、局部血栓形成、血管痉挛导致冠状A血流显著减少或完全中断而发生的一组以心肌缺血为主要特点的急性或亚急性临床综合征。是冠心病死亡的主要原因之一，占冠心病人30%-40%，很大一部分病人发病前无临床症状，发生后短时间内心源性猝死。,(三)脑A：病变以大脑中动脉和willis环最显著，动脉内膜呈现不规则增厚，管腔狭窄，血管伸长、弯曲。因脑组织期供血不足而发生脑萎缩，也可并发血栓形成和小动脉瘤，前者常引起相应部位梗死，多在内囊、豆状核、层状核及丘脑等处。小动脉瘤破裂可导致出血。我国每年新发脑血管病200万左右,死于脑血管病160万左右,脑中风，学名“脑卒

29、中”，是一组以脑组织缺血或出血性损伤症状和体征为主要表现的急性脑血管病。分为：出血性脑卒中-俗称“脑溢血”缺血性卒中-俗称“脑梗塞”,对血压晨峰关注不足，清晨，人体的血压开始 逐渐上升，血液粘滞度 增高，6点到10点期间，由于交感神经兴奋，RAAS激活，血压急剧 升高，易发生心脑血管事件，即所谓“清晨危险”。是中风的高危时刻，睡醒后在床上多坐半分钟。气温下降会导致血管收缩，血压会升高，容易诱发中风，注意及时添加衣服。争吵和情绪波动极易引起血压突然升高，易发生中风。活动少，肠蠕动慢，易造成便秘，用力排便易血压升高，引发中风。,在我国，每15秒就有一例中风发生，每17秒就有一例中风致残，每21秒就

30、有一例因中风而死亡。中风患者痛不欲生，中风家庭苦不堪言。,正常脑基底动脉环,基底动脉环硬化,基底动脉内血栓形成,基底动脉环硬化,脑动脉硬化致脑萎缩,(四)肾A：肾动脉粥样硬化病常累及肾动脉开口处及主动脉近侧端，亦可累及叶间动脉和弓状动脉，常因肾组织缺血，肾实质萎缩和间质纤维组织增生，或因梗死灶机化后留下较大凹陷瘢痕，多个瘢痕可使肾缩小，称AS性固缩肾。,腹主动脉血栓形成,肾硬化,髂动脉瘤,(五)四肢动脉粥样硬化：病变以下肢为多，常发生髂动脉，股动脉及前后胫动脉，出现间歇性跛行，当管腔完全阻塞，又无侧支循环，可导致干性坏疽。,新 鲜 足 坏 疽,足干性坏疽,对机体的影响,1.取决于管腔狭窄程度,

31、A,2.更取决于斑块的性质,稳定的动脉粥样硬化斑块,纤维帽(平滑肌细胞和基质),脂核,外膜,内皮细胞,内膜平滑肌细胞(修复型),中层平滑肌细胞(收缩型),外膜,斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔,外膜,lipid core,脂核,血栓,不稳定性动脉粥样硬化斑块,外膜,不稳定斑块：易破裂：脂质核较大(斑块体积40%)；病变偏心，纤维帽较薄(厚度250微米)；炎症细胞浸润较重(巨噬细胞、泡沫细胞数 多于稳定斑块的2-3倍)；SMC数目和胶元含量明显减少；基质金属蛋白酶含量多.稳定斑块：不易破裂；特点与上述相反,多数心肌梗死患者并无严重冠状A狭窄，冠状A血管即是70%狭窄的斑块，若斑块稳定不易发生心肌

32、梗死，但50%狭窄的斑块，若斑块不稳定，易发生心梗.90%的急性心梗是斑块破裂所致。,斑块破裂的原因：外因：血压升高、血管痉挛等；内因：基质金属蛋白酶（MMPs，其中 MMP-2、MMP-9最重要），是造 成斑块破裂的主要原因，ox-LDL可刺激巨噬细胞分泌MMPs。他汀类药物能有效抑MMPs的表达和活性。斑块破裂基础上血栓形成才是急性血管事件发生的主要原因。,UAP与SAP,稳定是相对的；目前临床诊断具有主观性；鉴别诊断方法:UAP与SAP的相互转化；,近年来，美国心脏协会提出：“易损斑块”：即薄纤维帽易破裂斑块，又称“高危斑块”。目前定义：所有有血栓形成倾向的斑块和有可能快速 发展的斑块，

33、并将成为罪犯斑块的斑块。特点：具有坏死核心；纤维帽厚度 65微米；纤维帽中很少或没有平滑肌细胞，并伴有巨噬细胞浸润。,斑块破裂机制：富含巨噬细胞和T淋巴细胞的纤维帽的断裂和坏死核心进入血管腔与循环血液接触导致致命性斑块血栓形成。基质金属蛋白酶（MMPs）是引起纤维帽破损的主要原因；平滑肌细胞凋亡也起重要作用。,易损斑块的诊断：主要标准：活动性炎性细胞浸润（单核/巨噬细胞，T淋巴细胞）；纤维帽薄而脂核大；有裂隙的斑块；内皮剥脱伴有血小板聚集；血管腔狭窄50%。次要标准：表面钙化性结节；继发于滋养血管泄漏的斑块内出血；内皮功能不全；阳性重构（扩张性重构）；黄色斑块。,一.什么是动脉粥样硬化?二.有

34、哪些危险因素可导致动脉粥样硬化?三.动脉粥样硬化斑块是如何形成的?四.基本病变的发展过程?五.对机体有哪些重要器官造成重要影响？六.如何防治动脉粥样硬化斑块的形成?,六.防治原则,一级预防,原发性预防“防患于未然”,干预血糖 干预血压 干预血脂健康生活方式,一级预防是对危险因素和不良生活方式的干预.,45%的八个月婴儿在冠状A有孤立的荷脂巨噬细胞;脂质条纹最早出现儿童期,至10岁时脂质条纹复盖主A内膜面积可达10%,到25岁时脂质条纹复盖主A内膜面积可达30%-50%.朝越战争美军士兵身亡者平均年龄22岁,大部分尸检有As病灶.因此,As不仅是老年病,而且是青年病、儿科病，预防As应从儿童做起

35、。,我国有糖尿病人1亿，血脂异常者1.6亿，高血压患者3亿，烟民3.5亿，组成一个巨大的高发人群，一级预防显得更为重要。,从儿童及青少年开始，控制血压，防治血脂异常，戒烟限酒，控制糖尿病，合理膳食，适当增加体力活动(可降TG、LDL，并提高HDL水平)，控制体重和重视心理平衡等。,中国北方农村对608例心血管高危居民限盐,随访12个月,收缩压下降5.4mmHg.其实在2600多年前，“黄帝内经”：咸者，脉弦也。2006年10月，WHO在巴黎宣布：每日摄入盐应少于5克。,我国血脂异常1.6个亿,成年人有1/3血脂 异常,农村中每年中新增加2000万.调脂治疗是As的最根本和最重要的策略.目前已发

36、展为一 门独立学科即临床血脂学.“临床血脂学”,赵水平主编，人卫社出版。,治疗性生活方式改变（TLC)是个体策略的一部分，是控制血脂异常的基本和首要措施。主要包括：（1）减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入；(2)选择能降低LDL的食物（如植物甾醇，可溶性纤维）；(3)减轻体重；(4)增加有规律的体力活动；(5)控制危险因素如戒烟，限盐及降血压等,LDL在As形成中必不可少的,LDL是降胆 固醇治疗的主要靶标,每降低胆固醇 一个百分点,冠心病风险也大约降低一 个百分点.,过去调脂领域重点放在降低LDL水平，近年来还特别注意同时升高HDL水平。,洛杉矶退伍军人中846例高脂血症者，通过限制胆固醇摄入，使

37、TC平均下降 13%，AS发生率降低31.3%，死于 AS疾病的危险性降低31.4%,限制胆固醇:食物纤维和姜可减少胆固醇吸收;牛 奶可以可抑制胆固醇的合成;大豆可增加胆固醇的 排除;蘑菇可改变血浆和组织间胆固醇的平衡;洋葱 和大蒜可降胆固醇.,戒烟1年患冠心病危险性比继续吸烟者下降一半;戒烟五年,脑卒中的危险性降至从不吸烟水平;戒烟15年,患冠心病的危险与从不吸烟者相似.因此任何时候戒烟都不算迟.,心梗后停止吸烟,其第一年的病死率至少可以下降25%-50%,禁烟后的总死亡率可降低36%,明显高于阿司匹林.-受体阻滞药或ACEI等防治措施的效果.,二级预防,防治原则,继发性预防“亡羊补牢”,治

38、疗：药物,手术 做到“三早”避免诱发因素:如过度劳累、饱餐、大量饮酒和情绪激动。,二级预防是防止病变的复发和恶化，提高患者的生存率和生活质量.,调脂药物种类多，作用机制较清楚的有5类：他汀类；贝特类；烟酸类；树脂类；胆固醇吸收抑制剂。,他汀类稳定斑块的机制:1.降脂作用:抑制胆固醇合成限速酶,并增加肝细胞LDL受体,增加LDL摄取,促进LDL分解代谢,从而降低血中LDL.轻微的使HDL升高.2.降脂以外的作用:抗炎作用:使CRP显著降低;改善内皮功能:增加NO的生成,减少ET-1合成;降低斑块炎症和新生血管,使斑块内巨噬细胞减少;抗血栓作用:抑制血栓素(TXA2)的生成,抑制Pt激活抗氧化:阻

39、止LDL的氧化,减少OX-LDL生成.肾脏保护作用：有抗系膜细胞活化与增殖；抗骨质疏松作用：有增加骨密度和降低骨折危险性。,1987年，第一个他汀应用临床，通过多年的临床证实：他汀药对AS的疗效如同青霉素治疗感染性疾病的作用地位.,多项研究结果支持:应用他汀类药物降低胆固醇,能使动脉粥样硬化斑块消退.,赵水平：调脂的目标：LDL-C降到1.8mmol/L以下，如果达不到这个值，应保证LDL-C有50%的降幅。调脂具体方法：从现有的他汀来看，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀是比较强效的他汀（瑞舒伐他汀效果更强）。他汀类药有一个很大特点：小剂量大作用。长期服用。,叶平：标准剂量他汀治疗后，仍无法使LDL-C

40、达标，可采用：第一：如果是比较小的剂量，可剂量翻倍；第二：选择强效的他汀；第三：若剂量翻倍，仍无法达标，可加依折麦布联合 用药。作者所作一项研究表明，中等剂量的瑞舒伐他汀可以在治疗3个月后，使颈动脉斑块脂质坏死核缩小。,陈红：在东方心脏病学会议上：充满未知数的HDL-C意大利一项研究在“欧洲心脏病杂志”发表文章，对1548患者的HDL-C进行研究，随访32个月，HDL-C较高与心血管事件风险率降低并无相关性。,李勇：只要将LDL-C降到达标（1.8mmol/L）后36个月内，可使斑块稳定，而长期来看，使斑块缩小，狭窄程度降低，有保护心血管作用。5mg的瑞舒伐他汀相当于20mg的阿托伐他汀，所以

41、，瑞舒伐他汀有更大幅度的降脂疗效，且具备更好的安全性。,治疗中肝酶升高3倍以上，可减量或停药，一周后复查。因此慢性肝病禁用他汀。同时注意横纹肌溶解。酶学检查超过5倍以上，考虑停药。超过10倍以上立即停药，因此常做肝酶与心肌酶检查，监护治疗。事实上80%以上患者不发生不良反应，哪怕服用5年、10年，也能耐受。,贝特类的主要作用：(1)增强脂蛋白脂酶活性，加速TG分解；(2)促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝合成TG；(3)增加HDL合成及促进胆固醇逆转运；(4)促进LDL的清除，并使LDL亚型由小 而密颗粒向大而疏松颗粒转变；(5)抗凝、抗炎等作用。,烟酸类：烟酸的降脂作用主要通过抑制cAMP 的形成，

42、导致TG活性降低，使脂肪组织中 的脂解作用减慢，LDL合成减少 胆酸鳌合剂：主要阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收。胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）：抑制小肠内胆固醇吸收。其他：普罗布考：主要抑制apoB合成，减少LDL生成。欧米伽-3:主要降低TG和轻度升高HDL,中医治疗AS：血脂康：中成药，以特种大米，特制红曲霉菌种为原料，用现代生物科技发酵而成。主要含洛伐他汀，此外还含有 18种人体必需氨基酸和锌、锰等，有很好的降血脂作用。其他：通心络胶囊、复方丹参滴丸、速效救心丸等也有一定作用。,阿司匹林抗AS和稳定斑块作用机制:1.通过对环氧化酶抑制,减少血栓的生成;2.减少Pt活性3.抑制NF-kB,单核细

43、胞趋化蛋白-1等炎性因素的生成.,高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心脑血管并发症发生与死亡的总体危险.,钙通道阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂/血管紧张素 受体阻滞剂和利尿剂更适合As患者的降压用药.,从控制血压到抗AS为核心的 高血压治疗策略.1991年，“circulation”有文章指出高血压 患者延缓或抑制AS的进展。2003年版指南指出：高血压患者当TC3.5mmol/L时，才启动他汀治疗。2007年版指南更新为：即所有高血压患者不论LDL高低，均应启动他汀治疗。,最近发现有一纤维芽细胞生长因子的物质,餐后在脑中的含量比餐前增加数万倍,认为饮食过饱是引起脑动脉硬化和老年性痴呆的原因

44、之一.,斑块稳定的策略:1.控制炎症:他汀类不仅降脂,而且抗炎;流感疫苗.2.保护血管内皮细胞:血管紧张素转换酶抑制剂;升高HDL等;3.降血脂,2003年报导大剂量阿托伐他汀，大幅度降低LDL可阻断斑块的进展；4.应用抗氧化剂:vitE,vitc等.斑块的消退的策略:降低血脂,降低LDL,升高HDL:2006年美国心脏病学学会上有报导507例需要进行冠状A造影的患者（至少有一处因管腔狭窄达20%或以上，并未进行血管成形术），经瑞舒伐他汀40mg/d治疗24个月，64%患者AS斑块有消退;2009年,日本学者报导瑞舒伐他汀常规剂量(每天2.5mg-20mg)即可显著逆转斑块.正在研究促进泡沫细

45、胞,单核-巨噬细胞的迁移,促进脂质及坏死物质的转运.,AS研究新进展:从病因学方面:对危险因素认识越来越明确,从流行病学研究,到进一步阐述其作用机制;从发病学方面:从”脂质浸润”学说到“炎症反应”学说的公认，并从炎症介质、细胞因子等分子水平来解释；从预防方面：更进一步认识了一级预防的重要性：从诊断方面：提出了对不稳定斑块或易损斑块 的诊断，并从许多分子生物标志物如CRP水平等 方面来预测冠心病危险性等；从治疗方面：从关注血脂达标到实现斑块消退的 突破，从控制血压到抗AS为核心的高血压治疗策略，从药物治疗到介入疗法、外科手术等先进技 术的应用。,未来的新思路:1、要绝对重视AS；2、预防比治疗更重要；3、预防AS强调降脂非常重要，逆转斑块也不是天方夜谈；4、全方位、多角度、多环节、多学科、多层次地团结协作防治AS。,Thank you!,