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1、Contents,动脉粥样硬化（AS）血栓形成是人类的主要死因AS血栓形成发病机理常见的AS疾病动脉抗血栓（抗血小板和抗凝）治疗抗栓药物作用机制抗血小板和抗凝治疗方案的效果抗栓治疗新进展,动脉粥样硬化血栓形成*是人类的主要死因1,1.世界卫生报告 2001.日内瓦:WHO;2001.,死亡率(%),*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是WHO成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),动脉粥样硬化的最早学说（152年前）Rudolph Virkows Triad Result内皮损伤血流改变高凝,Rudolph Virkow German Published ce
2、llular pathology in 1859Triad of thrombosis(1847)1)Endothelial Injury 2)Alterations in blood flow(stasis/turbulence)3)Hypercoagulability/hypothrombolysis hypofibrinolysis,CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧
3、化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制（“LDL-C斑块事件”链）,事件,Drouet L.Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16,TIA,心绞痛：稳定性 不稳定性,缺血性卒中,AMI,外周血管病变 间歇性跛行、静息痛 坏疽、坏死,动脉粥样硬化（血栓形成）致全身性疾病,颈动脉狭窄,锁骨下动脉狭窄,肾动脉狭窄,髂动脉病变,主动脉病变,例1，大脑中动脉硬化狭窄反复发作性右侧肢体瘫痪，每次持续20-30分钟，能自行恢复,例2，女，56岁。移植肾动脉干硬化性狭窄2008年5月17日行肾移植移植,例3，颈动脉硬化狭窄,例4，双肾动脉
4、狭窄,例5，冠状动脉硬化狭窄,血小板活化,血栓,损伤,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,AspirinTiclopidineClopidogrel,IIb/IIIa blockers,HeparinLMWHWarfarin,LMWHHeparinDTI,动脉抗血栓（抗血小板和抗凝）治疗,抗血小板治疗方案一、阿司匹林的作用和地位（1）：重要的阿司匹林心血管病一级预防试验及其主要结果,2008 J-PAD 65岁以上糖尿病者：总心血管不良事件率降低32%2005 WHS 健康女性：首次脑梗死发生率下降24%，老年女性：AMI和缺血性卒中发生率均显著降低2001 PPP 高危心血管：死亡率下降44
5、%，心血管事件发生率降低23%1998 HOT 高血压患者：心血管事件发生率下降15%，心肌梗死发生率下降36%1998 TPT 高危男性：缺血性心脏病发病率降低20%1989 PHS 健康男医生：首次心肌梗死发生率下降44%1988 BMD 健康男医生：总死亡率下降10%,小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和脑血管事件,阿司匹林显著减少糖尿病患者首次致死性心脑血管事件,(AHA 2008年会)J-PAD研究:(全球第一项亚洲人小剂量阿司匹林预防2型糖尿病者血栓性事件随机对照研究)表明:小剂量阿司匹林显著降低65岁以上糖尿病者动脉粥样硬化事件风险,抗血小板治疗方案,一、阿司匹林的
6、作用和地位（2）（从指南看ASA的地位）：慢性稳定性冠心病管理中国专家共识2010中写到：“随机对照试验研究证实.慢性稳定性心绞痛患者服用阿司匹林 可降低MI、脑卒中、或心血管性死亡危险。”75-100mg/D，不能耐受者可用氯吡格雷；禁忌证：活动性胃肠出血和需要积极治疗的消化性溃疡。STEMI-PCI专家共识2010写到：“长期服用阿司匹林者，PCI前100-300mg；未服用者，PCI前2小时以 上服用300mg；PCI术后100-300mg服用3-6个月，改为100mg长期服用”。阿司匹林在动脉硬化性心血管病中应用中国专家共识2009推荐：阿司匹林用于缺血性心脑血管病的预防，每天服75m
7、g150mg；缺血性脑卒中和AMI病人中，可用150mg300mg的负荷量。（A）指南建议：10年冠心病风险=10%的人群应用阿司匹林进行一级预防。10年心脑血管事件风险=10%:男性:40岁以上,合并下述2项危险因素者。女性:50岁以上,合并下述2项危险因素者。危险因素包括:糖尿病;高血压;血脂异常;超重或肥胖(BMI25);吸烟;冠心病家族史(男性55岁,女性65岁以下冠心病史)。,抗血小板治疗方案,二、氯吡格雷的地位和双联抗血小板的作用：CAPRIE研究（氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较）研究对象：MI、缺血性卒中、周围血管病患者。研究目的：比较氯吡格雷（75 mg/d）与阿司匹林（
8、325 mg/d）的 二级预防疗效。结果：与阿司匹林比较，氯吡格雷可使：1、缺血性事件相对风险进一步降低8.7%（P=0.043），2、整体安全性与中等剂量阿司匹林无显著差异。3、亚组分析有MI或缺血性卒中严重缺血事件者接受氯吡格雷 治疗3年，使MI、卒中或心血管死亡相对风险进一步降低14.9%，4、在糖尿病组,进一步降低MI、卒中和血管性死亡风险19%，P=0.042）。提示：双联抗血小板使动脉粥样硬化患者明显获益。CURE研究（氯吡格雷预防非ST段抬高ACS复发事件）：与单用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林治疗312个月，使MI、致死性卒中和血管性死亡相对风险降低20.1%。研究显示：阿司
9、匹林+氯吡格雷可显著减少冠脉支架血栓、MI和死亡事件。,抗栓治疗的相关进展（1）关于基因型对氯吡格雷药物作用影响,CYP2C19失功能等位基：氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素P450（CYP）系统对药物的激活。CYP2C19失功能等位基因可导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力降低。携带CYP2C19失功能等位基因者，氯吡格雷预防血栓事件可能无效。荟萃分析显示:携带功能降低的遗传变异基因（CYP2C19等位基因）患者者，服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。美国FDA在2010年3月提出了警示，“由于基因多态性，携带CYP2C19功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者，比
10、CYP2C19功能正常的患者在PCI术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高”。FDA警示中提到，用于临床目的的CYP2C19基因型检测是可行的。ACC/AHA在2010年7月联合发表声明强调：现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。报告指出：目前，“循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测”。,CURE和ACTIVE研究认为基因型变异对氯吡格雷影响不显著,CURE：比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。结果：无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子 或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。携带功能增加的等位
11、基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中 获得更大的益处。氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。ACTIVE结论：氯吡格雷的作用和出血并发症，在携带功能丧失或功能增加 等位基因的患者之间没有不同。2010,8月ESC大会上Gilles Montalescotd报告强调：“临床上 普遍进行基因分型”的最终结论，还需要更多研究的支持。,抗栓治疗的相关进展（2）低分子肝素的抗凝作用,新近的SYNERGY评价了低分子肝素的作用。在ACS强化干预的情况下，比较了依诺肝素和UFH疗效。依诺肝素使30天主要心血管事件下降17%OASIS-5研究评价了磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂）与依诺肝素的疗效。结果提
12、示与依诺肝素1 mg/kg每天2次相比较，二者短期疗效相当，但每天1次磺达肝癸钠2.5 mg，能显著降低不良事件的发生，使大出血事件降低48%，30天的死亡率降低17%。AHA/ACC新指南中写到：低分子肝素作为UFH的替代药物应用于不稳定型心绞痛或NSTMI患者的PCI治疗（a类适应症，证据级别：B）,抗栓治疗的相关进展（3）ATOLL(ESC2010发布)肯定了低分子肝素作用,研究对象：STEMI直接PCI者目 的：比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和出 血事件的近期和远期结果方 法：多中心（43个分中心）随机临床研究。结果显示：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管TIMI 血流、E
13、CG-ST段回落等，依诺肝素优于普通肝素。,在充分抗血小板基础上,依诺肝素可用于STEMI急诊PCI及术后抗凝,下列3项至少符合2项：年龄 60岁ST 或暂时性 ST+CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的NSTE-ACS患者,随机化(n=10,027),ASA鼓励早期PCI策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等),60 IU/kg 120 IU/kg/hr,1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/k
14、g 静脉推注,抗栓治疗的相关进展（4）SYNERGY 研究依诺肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators.JAMA 2004;292:45-54,20151050,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR=0.80995%CI:0.702,0.933,15.6,12.8,P=0.0029RRR=17.9%,*Consistent therapy=no prerandomization therapy,or pt.ran
15、domized to the prerandomization therapy,SYNERGY 研究:连续用依诺肝素组30天死亡和心梗风险降低17.9%,N=5637,在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采取早期干预治疗策略高危人群,依诺肝素至少和普通肝素一样有效,SYNERGY 研究主要疗效终点依诺肝素和普通肝素的效果相同,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,SYNERGY 研究:3
16、0天出血事件：,-依诺肝素 UFH(n=4,993)(n=4,985)P-严重出血 2.7%2.2%0.08需要全血输血 17.0%16.0%0.155-,SYNERGY研究表明：PCI术中和术后持续使用依诺肝素的病人预后良好,上述表明 依诺肝素可能成为UFH的替代药物,抗栓治疗的相关进展（5）直接凝血酶抑制剂的抗凝作用,AHA/ACC最新指南中写到：择期行PCI治疗的低危患者，比伐卢定（bivalirudin）可以作普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的替代药物（a类适应证，证据级别：B）REPLACE-2研究：比伐卢定与UFH联合血小板糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂，在非高危患者P
17、CI治疗中的疗效和安全性。REPLACE-2研究结果：-主要终点事件 严重+轻度出血 单一比伐卢定组 9.2%，2.4%UFH+IIb/IIIa抑制剂 10.0%7.1%P0.001-,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH+GP IIb/IIIaN=1802,BivalirudinMonotherapyN=1800,30天随访率,N=1778(98.7%),N=1777(98.7%),N=1802,N=1800,撤出 失访,915,1013,3602 名患者被纳入,HORIZONS-AMI 研究,St
18、one GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,新型抗凝药物静脉用直接凝血酶抑制剂比伐卢定(Bivalirudin),HORIZONS-AMI 研究:比伐卢定减少30天死亡率,Number at riskBivalirudin 1800175817511746174217291666Heparin+GPIIb/IIIa 1802176417481736172817071630,Death(%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI=0.66 0.44,1.00P=0.048,Stone GW,et al.N
19、Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天心源性死亡率,Number at riskBivalirudin 1800175817511746174217291666Heparin+GPIIb/IIIa 1802176417481736172817071630,死亡(%),随访时间（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI=0.62 0.40,0.96P=0.029,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,RR
20、=0.99 0.76,1.30 Psup=0.95,HORIZONS-AMI 研究:比伐卢定减少30天总不良临床事件(ITT分析原则),RR=0.60 0.46,0.77Psup 0.0001,RR=0.76 0.63,0.92 Psup=0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW,et al.N Engl J Med.2008 May 22;358(21):2218-30,抗栓治疗的相关进展（6）口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,1、新型抗血小板药物优良作用正在显现：普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）：新的ADP P2Y12受体拮抗
21、剂，作用均强于氯吡格雷。新近公布的PLATO研究，比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。共入选了43个国家的18 624例 STE-ACS 和 NSTE-ACS 者。随机分为 替格雷洛（90mg，2次/日）组或氯吡格雷（75mg/d）组。随访612个月。结果：替格雷洛与氯吡格雷相比：替格雷洛一年的初级终点事件（心血管死亡、MI和卒中）发生率降低16，全因死亡率降低19，同时支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。TRITON-TIMI 38：比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。入选13608例拟行PCI术的中危至高危ACS受试者服用
22、普拉格雷（60 mg负荷剂量，10mg 维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg维持剂量），随访615个月。结果：普拉格雷组缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓，但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组。,口服抗血小板和抗凝药物的未来新星,2、口服抗凝药物新星-达比加群 第60届美国心脏病学学会年会（ACC 2011）2011年4月2-5日在美国新奥尔良隆重召开。RE-LY试验：结果发表受到空前评价 双盲、随机化、开放标签研究，入选18 113例有1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者。分组：华法林组（INR 2.03.0，n6022），达比加群 110 m
23、g bid组(n6015)和 达比加群 150mg bid组(n6070)。观察时间：1-3年。主要终点：卒中和体循环栓塞。安全性评估：治疗期间的出血。结果（与华法林比）：达比加群 110 mg bid达到非劣效性，与华法林相比无统计学差异，安全性更佳；150 mg bid达到优效性。安全性与华法林相似，疗效更佳。达比加群组颅内出血的发生率均显著降低。达比加群预防卒中/栓塞、出血益处不受年龄和肾功能的影响。达比加群安全性好，用药方案简单，不需复杂监测，达比加群是目前最有希望取代华法林的抗凝药物。,小结,1、阿司匹林的抗血小板作用和预防血栓地位进一步的肯定。2、双联抗血小板的作用和效果更佳3、基因型对氯吡格雷药物作用影响尚需深入研究4、低分子肝素的抗凝作用，有望替代普通肝素。5、直接凝血酶抑制剂具有优越抗凝作用6、口服抗血小板药物新星：普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）（新的ADP P2Y12受体拮抗剂），作用均强于氯吡格雷。7、抗凝药物未来的新星-达比加群，有望取代华法林,
