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1、2022原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（最全版）摘要肝内胆管癌（ICC）近年来发病率呈明显上升趋势，亚洲人群发病率明显高于欧美人群，因此，临床上越来越受到重视。复杂的疾病特征和预后是ICc治疗的极大挑战。为更好地指导ICC诊断与治疗和改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC诊断与治疗相关证据，结合临床实践，撰写原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）。本共识内容聚焦于ICC的筛查与诊断、病理学诊断及分子分型、多学科综合诊疗、外科治疗、局部治疗、系统治疗，旨在提高临床医师对ICC的诊断与治疗能力，使患者最大获益。关键词肝内胆管癌；筛查与诊
2、断；病理学与分子分型；外科治疗；系统治疗；局部治疗；专家共识肝内胆管癌（intrahepaticCho1.angiocarcinoma,ICC）是原发性肝癌的一种类型，其发病隐匿，进展快。ICC发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌差异较大。2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）发布的第7版TNM分期系统正式将ICC从肝细胞癌中单列出来。为更好地指导ICC诊断与治疗，改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC治疗相关证据，结合临床实践，制订原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）（以下简称共识）。本共识的循证医学证据等级参照牛津循证医学中
3、心2011版进行分级。见附录1.一.ICC流行病学与危险因素多数专家认为：ICC起源于肝内胆管上皮细胞，在原发性肝脏恶性肿瘤中JCC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%15%i0ICC发病率在全世界范围内呈明显上升趋势2-3。亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群4。我国ICC的年龄标准化发病率从19931997年的0.14/万人年升高至20082012年的0.63/万人年,平均每年升高I1.1.%5。ICC的发生与多种危险因素相关，包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、Caro1.i病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华
4、支睾吸虫感染等导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等61。此外，代谢综合征（包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝），过量饮酒，HBV或HCV感染也与胆道肿瘤的发生密切相关7。针对我国ICC患者的基因测序结果显示：体细胞突变特征与肝炎、肝纤维化和肝硬化等因素相关。目前发现ICC具有25个显著突变的基因,包括8个潜在的驱动基因（TP53、KRASJDH1.PTEN.ARID1.AsEPPK1.ECE2和FYN）8。我国IeC患者中，38.2%TP53突变，且多数为HBsAg阳性。发生TP53突变的ICC患者中，25%TP53突变发生在密码子249（R249S）,该突变是黄曲霉毒素诱发突变的明显特
5、征。这表明黄曲霉毒素暴露可能在我国ICC致病机制中发挥着重要作用。此外，我国ICc患者中，16.7%可检测出KRAS突变，但多数为HBsAg阴性。除了TP53和KRAS突变,外显子组测序还发现SMAD4（占比3.9%）、RB1.（占比4.9%）、IDH1.（占比4.9%）和ARID1.A（占比6.9%）突变，其他与ICC显著相关的突变基因还包括PTENxGO1.GA61.2xEPHA4、EPPK1.CDHI8、A1.BsFAM182B.ECE2、TDRD1.GRIA1.xCNTNAP5和FYN8,二、ICC筛查与诊断（-）临床表现ICC早期常无特殊临床症状，可能仅表现为肝功能轻微变化，常作为孤
6、立的肝内肿块在影像学检查中被偶然发现。随着病情进展，患者可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹部肿块、发热、黄疸等，其中黄疸较为少见9。而肝外胆管癌患者常以黄疸为首发症状，影像学检查表现为胆道阻塞或异常。（二）实验室检查常规的肝功能检查可为ICC初步诊断提供参考，若患者发生胆道梗阻，肝功能检查结果可提示胆红素、A1.P和GGT升高。患者合并胆管炎时，肝功能转氨酶谱可显著升高。患者若发生长期胆道阻塞可导致脂溶性维生素减少、PT延长1。】。血清标志物检查常用于ICC的诊断,CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，虽然其特异性尚不理想，但仍具有辅助诊断与治疗的价值。有研究结果显示：对于有
7、原发性硬化性胆管炎（Primarysc1.erosingCho1.angitits,PSC）病史的患者，CA19-9100U/m1.对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%,而对于无PSC病史患者其灵敏度仅为53%1H1。另1项回顾性研究结果显示：术后动态监测CA19-9对于评估肿瘤残留或复发，以及预测患者预后具有参考价值112。肝细胞癌和ICC的鉴别诊断比较困难，可考虑检测AFP1尤其是针对慢性肝病患者，仅AFP升高可提示肝细胞癌的可能性ICC。推荐意见1:CA19-9和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）。（三）影像学检
8、查ICc形态学上分类为肿块型、导管周围浸润型和导管内生长型，其中肿块型占比为85%11。超声、CT.MRI和PET/CT等检查均是诊断ICC的影像学检查手段。虽然ICC的影像学检查表现有一定的特征性，但还需与不典型肝细胞癌、混合型肝癌及转移瘤等恶性肿瘤相鉴别。临床上可根据不同目的选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合可提高ICC诊断的准确性。1.用于ICC筛查和定性诊断的影像学检查方法：超声检查便捷、无创，是临床上常用的肝脏影像学检查方法之一。ICC行常规灰阶超声检查时图像表现没有统一性，当发现肝内肿块伴周围胆管扩张、肿块内部合并结石或扩张的胆管内见实性肿块时需考虑ICC可能性，但该结果
9、常无临床特异性13。ICC行彩色多普勒超声检查多表现为乏血供。实时超声造影检查可连续动态观测病灶血供状态，可用于肝脏病灶的定性诊断。增强动脉期病灶边缘显著强化、早期廓清（对比剂注射后60s）和显著廓清（对比剂注射后120s几乎没有强化）是ICC在超声造影检查中的典型影像学表现14。超声造影检查在ICC诊断中的准确性受操作者因素影响较大，但用于判断ICC大小、范围、子灶及肝内转移的能力明显优于常规超声检查15-16。因此，超声造影检查可用于动态增强CT或多参数MRI检查前的初步诊断，或作为不能实施上述2项检查时的替代性检查I。CT和MRI检查是目前诊断ICC主要的影像学检查方法。ICC在动态增强
10、CT和MR检查中具有典型的特殊征象，包括增强动脉期病灶周边强化，门静脉期周边廓清及延迟期中央延迟强化18。由于病灶周边的肿瘤细胞弥散明显受限，而中央的纤维间质弥散受限较少，上述征象被称为弥散加权图像上的靶征，是体积较小肿块型ICC的典型影像学表现19。肝包膜回缩、邻近胆管扩张、子结节和（或）卫星结节是诊断ICC的辅助征象Oo不同病理学分型的ICCz其影像学表现也存在差异，小胆管型ICC在增强CT检查中常表现为动脉期环形强化，而大胆管型ICC则表现为动脉期无强化。虽然CT检查在显示肝内胆管结石相关的ICC方面较MRI检查更直观，但是MRI检查具有良好的软组织分辨率和多方位多参数成像等优势，对IC
11、C的诊断准确性总体优于CT检查17。MRCP检查可直观显示ICC位置，既可与肝外胆管肿瘤鉴别，也可通过分析肿瘤与胆管系统的解剖关系指导设计手术方案。1项荟萃分析结果显示：动态对比增强MRI（dynamiccontrast-enhancedMRI,DCE-MR1.海查诊断ICC的特异度高达93%,但灵敏度相对较低121。除常规铝对比剂外，DCE-MRI检查可使用肝细胞特异性对比剂如包贝葡胺和札塞酸二钠，能够提供更多的影像学信息和提高小ICC及卫星灶的检出率119。含纤维基质较多的ICC在使用肝细胞特异性对比剂时，在肝胆特异期可表现为中央云雾状高信号，出现此征象时DCE-MRI检查诊断ICC的灵敏
12、度为87%I22PET/CT检查诊断ICe灵敏度达90%对肿块型ICC有较高检出率，诊断ICC复发的灵敏度和特异度均明显高于CT检查3-24高昂的检查费用和较低的空间分辨率限制了PET/CT检查的临床应用。因此，常规灰阶超声、超声造影、CT.MR1.PET/CT检查均可用于ICC的诊断，且DCE-MRI检查具有明显优势；此外，用于ICC诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序：常规灰阶超声检查T超声造影检查T动态增强CT或MR1.检查。推荐意见2:（1）常规灰阶超声.超声造影.CT.MR1.PET/CT检查均是诊断ICC有效的辅助检查手段，且DCE-MRI检查具有明显优势。（证据等级：3,推荐
13、等级：强推荐）（2用于ICC定性诊断的影像学检查方法可以考虑遵循以下顺序:常规灰阶超声检直T超声造影检查T动态增强CT或MRI检查。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）2 .用于ICC分期和预后评价的影像学检查方法：准确分期不仅可以预测ICC预后，还可以评估降期治疗后根治性切除的可能性。ICC的临床分期可参考AJCC发布的第7版TNM分期系统。见附录2oCT和（或）MRI检查可提供病灶大小、数目、血管侵犯、区域淋巴结转移及肝外转移等信息，因此，常被用于评估ICC的分期25。有研究结果显示：增强动脉期无强化的ICCz其预后显著差于增强动脉期明显强化或边缘环形强化的ICC126o反应肿瘤-基质
14、比的动脉期增强率或平衡期增强率可预测ICC的淋巴结转移27。此外，MRI检查中的部分征象可预测ICC的微血管侵犯28。Kim等129的研究结果显示：包膜穿透和肝静脉闭塞是肿块型ICC患者术后预后较差的独立预测因素。18氟-氟代脱氧葡萄糖PET检查能够评估肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移，可用于ICC的分期和手术选择3。1.in等31的研究结果显示：与CT或MR1.检查比较，PET/CT检查对ICC进行分期的准确性更高。PET/CT联合动态增强CT和（或）MRI检查不仅能够提高ICC的诊断准确率，还可以弥补各项技术在诊断区域淋巴结转移和远处转移方面的不足。用于ICC分期和预后评价的影像学检查手段可
15、以选择CT和（或）MRI或PET/CT检查,且PET/CT检查对ICC进行分期较CT和（或）MRI检查准确性更高。3 .用于ICC疗效评价的影像学检查方法：影像学检查方法可对不可切除ICC经系统或新辅助化疗后肿块的大小及强化范围等变化进行疗效评价32。动态增强CT检查和多模态MRI检查具有很高的图像分辨率和肝癌病灶检测能力尤其是MR1.检查对小肝癌的检出率更高，因此，优先推荐MRI检查作为肝癌药物治疗后的疗效评估方法33。在评价同一个病灶时，基线和后续检查最好使用相同的影像学检查方法以减少系统误差。PET/CT或PET/MR检查因费用高昂难以作为常规肝癌影像学疗效评估方法，但其作为代谢功能成像
16、方法，在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用。此外，超声造影、CT和（或）MRI、PET/CT检查不仅可用于ICC手术切除后的定期随访，还可用于对非手术治疗的疗效进行预测和评价。治疗前增强MR1.检查中的部分影像学特征可预测晚期ICC经系统治疗后的疗效，而MR1.检查ADc值也可用于ICC行TACE治疗后的疗效评价，此外，PET/CT检查中的氟代脱氧葡萄糖摄取值变化可有效评估局部治疗的疗效134-36。4.用于ICC可切除性评估的影像学检查方法：判断肿瘤技术上可切除性的主要决定因素包括（1）肿瘤在胆道内的扩散程度。MRCP检查可无创评估胆道的先天变异以及胆道受累情况。对于靠近肝门区的
17、胆管癌，导致肝内胆道扩张时，增强CT扫描检查后三维重建能够直观显示胆道梗阻平面和肿瘤侵犯胆道的范围。少部分患者还可通过ERCP或胆道镜检查进一步了解肿瘤和胆道的关系。MRCP检查在胆道恶性疾病的诊断方面优于CT和超声检查，在评价肿瘤胆道累及范围方面比ERCP更有效137-38。（2）肝实质受侵犯范围。增强MRI检查在显示肿瘤和肿瘤周围肝实质侵犯方面优于增强CT检查39。（3）血管侵犯评估。CT和MRI检查在评估肿瘤血管侵犯方面均有重要价值，MRI检查评估血管侵犯的准确率为67%73%,CT检查由于空间分辨率较高，显示血管侵犯的准确率90%40-4i0（4）转移性病灶评估。肝细胞特异性对比剂可提
18、高增强MRI检查显示肝内微小转移灶的灵敏度42。CT和MRI检查均可评估肿瘤淋巴结及肝外转移，20%30%的ICC患者行PET/CT检查能够发现其他影像学检查未找到的淋巴结转移和远处转移，从而影响肿瘤可切除性评估43。（5）剩余肝脏体积评估。CT检查是目前临床上评估肝切除术前总肝容量和剩余肝脏体积的常用方法,具有良好的可行性和准确性MF因此，CT、MRI（MRCP）或PET/CT检查均是指导ICC可切除性较好的影像学检查手段，其中CT检查评估可切除性的准确性高于MRI检查，可用于手术规划。推荐意见3:（1）用于ICC分期和预后评价的影像学检查手段可选择CT和（或）MRI或PET检查（证据等级：
19、2,推荐等级：中等程度推荐）；PET/CT检查对ICC分期较CT和（或）MRI检查准确性更高。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）（2）用于ICC疗效评价的影像学检查手段可选择超声造影、CT和（或）MRI或PET/CT检查，但优先推荐MRI检查。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（3）用于ICC可切除性评估的影像学检查方法可选择CT.MRI（MRCP）或PET/CT检查（证据等级:3,推荐等级：中等程度推荐）；CT检查评估ICC可切除性的准确性高于MRI检查。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）5.用于ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段：对于无法行手术治疗的患者，在接
20、受全身化疗、放疗或治疗性临床试验前建议获得病理学诊断，因此，需行穿刺活组织病理学检查。超声或CT检查是目前最常用的ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段，且能够获得与手术样本较一致的病理学检查结果145-46。超声或CT检查引导各有优缺点,临床上可根据实际情况选择。止匕外，MRI检查也可作为ICC穿刺活组织病理学检查、RFA.微波消融等治疗的影像学引导手段，但由于价格昂贵及机动性差等缺点限制了其在临床上的应用47-49o推荐意见4:对于无法行手术治疗的患者，在接受全身化疗.放疗或治疗性临床试验前建议获得病理学诊断。ICC穿刺活组织病理学检查或局部治疗的影像学引导手段可选择超声或C
21、T检查。(证据等级:3,推荐等级：强推荐)三.ICC的病理学诊断及分子分型(-)病理学标本类型1.活组织病理学检查标本：包括引流胆汁脱落细胞，胆道镜活组织病理学检查组织，细针穿刺、体外超声或CT检查引导下经皮穿刺活组织病理学检查组织5。(1)具有典型ICC影像学特征的肝占位性病变，符合临床诊断标准的患者，且计划行手术切除或肝移植的患者，无需行术前病灶穿刺活组织病理学检查，以减少肿瘤播散风险。(2)对于拟行药物治疗或局部治疗的患者或缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，病灶穿刺活组织病理学检查可获得明确病理学诊断，为指导治疗和判断预后提供有价值的信息51。2.外科切除的标本：外科手术中取得的标本
22、，需通过快速冷冻切片组织病理学检查诊断鉴别胆管腺瘤、转移性腺癌与ICC,并报告胆管切缘有无肿瘤细胞累及。ICC大体分型分为肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型。对肿块型ICC按7点取材法取材，并观察是否存在微血管侵犯（microvascu1.arinva-sion,MVI）,淋巴结检出数目尽可能6枚152。对管周浸润型及管内生长型ICC需沿病变大胆管剖开，并沿胆管长径切取肿瘤及胆管周围肝组织，需特别注意测量肿瘤距胆管切缘的最近距离。需记录受累胆管的部位，测量受累胆管的长度，管壁厚度，与手术切缘、肝门部或邻近大血管和胆管之间的距离等。在7点取材法基础上，可注重对受累胆管壁与周围肝实质交界处以及
23、胆管切缘处取材，以着重观察肿瘤对胆管壁与邻近肝实质的侵犯情况以及胆管切缘的受累情况。（二）病理学分型ICC以腺癌常见。第5版WHO消化系统肿瘤分类建议：根据肿瘤细胞形态、组织结构和免疫表型等特点，将ICC分为大胆管型和小胆管型5。见表1.大胆管型ICC的危险因素包括原发性硬化性胆管炎、肝石症、肝吸虫感染。小胆管型ICC的高危因素与肝细胞癌类似，包括非胆源性肝硬化、慢性病毒性肝炎。小胆管型ICC术后预后较大胆管型ICC好。ICC组织学形态特点53-58（1）大胆管型ICC:患者血清CEA和CA19-9水平可升高58。肿瘤靠近肝门，由产生丰富黏蛋白的柱状肿瘤细胞构成，排列成大腺管或乳头状结构，伴有
24、明显的促结缔组织增生性间质，常出现神经或淋巴管浸润。肿瘤沿受累胆管扩散，浸润胆管壁和肝实质。肿瘤大体呈管内生长型、管周浸润型或伴肿块形成的生长方式；癌前病变包括胆管上皮内瘤变和胆管内乳头状肿瘤。肿瘤细胞可能起源于肝内大胆管群的衬覆上皮或其附属的胆管旁腺；免疫组织化学染色除EMA.CK7、CK19阳性，具有分型意义的标志物包括MUC5AC、MUC6、S1.OOP.TFF1.MMP7阳性，而黏液卡红或阿尔辛蓝染色常可显示胞质内黏液。肿瘤旁还可出现胆管上皮内瘤变或乳头状瘤样增生等癌前病变。总体形态和生物学行为类似于肝门部胆管癌59。(2)小胆管型ICC:小胆管型ICC统指起源于肝内小胆管群衬覆上皮的
25、恶性肿瘤6。肿瘤多数发生于肝外周，表现为小管状或筛状结构，肿瘤细胞呈立方状，具有少量嗜酸性或嗜双色性细胞质，不产生黏蛋白，肿瘤中央多为胶原化、瘢痕样间质；肿瘤成分呈结节状生长，呈推挤性或膨胀性侵犯肝实质；癌前病变罕见，有学者推测微小胆管错构瘤和胆管腺瘤等胆道病变可能是其癌前病变61。免疫组织化学染色除EMA、CK7、CK19阳性，还包括CD56(NCAM)、CRPsN-cadherin阳性，而MUC5AC、MUC6sS1.OOPxTFF1.多数情况下为阴性62。黏液染色为阴性。ICC的组织学亚型成分有时可能混合出现，诊断时建议注明各成分比例。此外，ICC存在2种相对少见的变异型：细胆管癌和伴胆
26、管板畸形样，预后均好于普通小胆管型ICC16。，63。在1个ICC肿瘤结节内也会混合出现1种的组织学亚型，且各亚型成分比例、分布不均一，可相互延续53。(三)病理学诊断要点为便于各医院间病理学诊断结果互认，保持病理学诊断基线数据水平一致，避免引起歧义，结合2019年版WHO肝脏和肝内胆管肿瘤病理分类及肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版），本共识提出以下IcC病理学诊断名称建议：（1）使用肝内胆管癌（ICC）的病理学诊断名称，不使用胆管细胞癌等其他诊断名称。（2）使用细胆管癌（C1.C）的病理学诊断名称，不使用细胆管细胞癌等其他诊断名称64。在ICC的病理学诊断报告中,需注意与ICC术后复发
27、和转移风险以及临床制订诊断与治疗方案相关的病理学特点，包括：（1）大体描述。肿瘤大小、肿瘤浸润范围与程度、血管侵犯、神经侵犯、手术切缘、淋巴结转移、肝内和远处转移情况I51Jo（2）显微镜下诊断：肿瘤分化程度，组织学形态，病理学类型，生长方式（肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合生长型），周围肝组织慢性病评估51。MV1.是评估复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标。同时需关注神经侵犯、淋巴结转移等预后相关因素。可根据临床和病理学需要采用报告模版。见附录3。（3）免疫组织化学染色：需合理组合使用免疫组织化学染色标志物谱对肝细胞癌、ICC、混合型肝癌以及转移性肝癌进行鉴别
28、诊断16。，63,65。肝脏是其他脏器恶性肿瘤偏好的转移器官之一，在诊断ICC时需特别注意与来源于其他脏器恶性肿瘤的转移性腺癌进行鉴别。止匕外，小胆管型ICC中，NCAM（CD56）、N-CadherinsCRP等在肿瘤细胞中表达率较高，且可同时发生BAP1.在肿瘤细胞核中表达缺失的增加。分子病理学检查在ICC亚型鉴别中具有一定价值，小胆管型ICC中IDH基因突变发生率为4%25%,而大胆管型ICC中几乎不发生IDH基因突变66-68。大胆管型ICC以KRAS基因突变较为常见，突变率为14%43%57o因此,分子病理学检查不仅具有鉴别诊断意义，还有助于了解肿瘤细胞携带药物靶点的情况。（四）分子
29、分型胆管癌分子靶向治疗和免疫治疗进展迅速，给胆管癌分子和免疫靶点精准检测提出更高要求。ICC治疗相关靶点、药物和分子病理学检测方法见表2o表2肝内胆管编治疗靶白旗因.靶向药物及网点以闪检测方法Tab1.e2Th,riM1.i,1.iirg1.g.1.arg*1.MdngNami1.argk1.gn,1.,1.riiomkthfori1.ra1.ai1.i（1.）1.angiar（*ionni记点从闪WJ向药物病理学类型检泪方法F（；FK2联内融合Prmigu1.iiiih（米佳尼）小M管整荧光除位杂交.代漓序IDHI/2版因突变IVCMiJmiIK文伏尼布）小胆管型二代湾序.Sim（时培利司）
30、所石类M:代沮序.Saupr用序C-METftWKWTraiiie1.iiiib1.曲美醉尼）未知荧光原位杂交IIEH2tWrWTra1.uxumab（曲妥珠小克隆抗体大胆管型荧光原位杂交.：代测序程序性死亡程-I高表达DiHva1.umabdi伐利尤单克障械体）所有类型免被川树化学染色细附母性T淋巴细胞相关抗原4高表达IPi1.i1.1.1.1.I1.nab（伊匹木单克绪抗体）所行类型免疫川锹化学染色I51.冏不定/相配修复半门M大DUrV.ItiInah（度伐利尤所行类Y.代测序,Sungrr刈H免疫立网化学生色FGFR2基因变异在ICC中的发生率为11%45%,与东方人群比较，西方人群中
31、FGFR2基因变异发生率更高67。FGFR2基因主要变异形式包括突变、融合和扩增，而靶向FGFR2基因变异的治疗主要针对FGFR2基因融合患者有效。FGFR2基因第1-17外显子均可与伴侣基因发生融合，且伴侣基因多样。荧光原位杂交检测周期短、费用低，缺点为只能判断FGFR2基因是否发生断裂，不能明确断点、融合方式以及融合伴侣基因等信息，因此，有条件建议进一步行二代测序（nextgenerationsequence,NGS）检测。IDH1/2基因突变是胆管癌的热点突变基因,突变集中发生在IDH1.的pR132位点和IDH2的pR172位点。因为IDHI/2基因突变相对集中，应用Sanger测序即
32、可基本满足检测需求，而NGS以更广的覆盖度，更高的灵敏度以及可发现未知突变位点成为更优选择。中国胆管癌中发生BRAF基因V600E位点突变约占所有患者的3%,胆道恶性肿瘤诊疗指南2021推荐达拉非尼联合曲美替尼为二线治疗方案，BRAF基因突变的检测方法包括直接测序法和实时PCR法等T9。胆管癌中NTRK基因融合的发生率1%,目前没有作为常规筛查靶点。针对NTRK1/2/3基因融合，荧光原位杂交检测可作为初筛手段70。ICC其他基因变异,包括ROS1.融合、BRCA1/2突变、PIK3CA基因突变、RET基因融合、C-MET基因扩增、HER2基因扩增/突变，虽然上述靶点在其他恶性肿瘤中均有获批上
33、市的靶向药物，但在胆管癌中，这些药物均处于临床试验阶段尚不能被应用。由于上述基因变异在胆管癌中比较罕见，多项临床研究正在进行中。近年来，针对PD-I或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-Iymphocyteassociatedprotein4,CT1.A-4)检查点的免疫检查点抑制剂治疗具有一定潜力，其疗效持久且免疫相关不良事件发生率低。但针对ICC的免疫治疗尚处于临床试验阶段，可有选择性地开展对应靶点的免疫组织化学染色和分子病理学检测171】。整合基因组、转录组检查特征，ICC可归为2种类型：增生型和炎症型。炎症型和大胆管型ICC相关，如COX2高表达、GNAS突变、KRAS
34、突变；而IDH1/2和BRAF突变以及FGFR2基因融合只发生在小胆管型ICCoDong等【72建立以蛋白基因组为核心的ICC分子分型，包括炎症型（S1.）、间质型（S2）、代谢型（S3）和分化型,4个亚型在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的特征，有望指导临床的个体化诊疗。在ICC病理学诊断报告中应特别注重对影响ICC术后复发和转移等病理学危险因素的描述，其中包括肿瘤的大体类型、胆管切缘和（或）手术切缘受累情况、组织亚型、分化程度、生长方式、MV1.分级、TNM分期以及肝病背景情况等主要信息，并酌情选做相关标志物的免疫组织化学染色和分子靶点检测；可采用统一和规范的病理学诊断
35、报告格式（无论是表单式或文字式），有助于提高病理学诊断的一致性和均质化。推荐意见5:（1）建议对肿块型ICC按7点取材法取材，并观察是否存在MVI;淋巴结检出数目尽可能6枚。对管周浸润型及管内生长型ICC需沿病变大胆管剖开，并沿胆管长径切取肿瘤及胆管周围肝组织，需特别注意测量肿瘤距胆管切缘的最近距离。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（2）建议ICC的组织学分型尽量分出大胆管型以及小胆管型，以形态学为基础，必要时可参考的免疫组织化学染色指标包括EMA、CK7.CK19阳性和MUC5AC.S1.OOP阳性（大胆管型ICC）fCRP.N-cadherin阳性（小胆管型ICC）o（证据等级：3,推荐
36、等级：中等程度推荐）（3）有检测条件的医院，可根据治疗需要对相关靶点进行分子检测，推荐靶点包括FGFR2、IDH12.HER2.BRAF.KRAS和PD-1.1.o（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）（4）在ICC病理学诊断报告中，应特别注重对影响ICC术后复发和转移等病理学危险因素的描述，其中包括肿瘤的大体类型.胆管切缘和（或）手术切缘受累情况.组织亚型.分化程度、生长方式、MVI分级.TNM分期以及肝病背景情况等主要信息，并酌情选做相关标志物的免疫组织化学染色和分子靶点检测；可采用统一和规范的病理学诊断报告格式（无论是表单式或文字式），有助于提高病理学诊断的一致性和均质化。病理学诊断报
37、告格式见附录3o四、ICC的多学科综合诊疗（mu1.tidiscip1.inarydiagnosisandtreatment,MDT）多数ICC患者就诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会，导致患者预后不佳73。除肿瘤因素外，肝炎和肝硬化程度、肝功能代偿情况和门静脉高压等因素也限制肝癌临床治疗方法的选择。近年来，随着技术的不断进步，ICC治疗手段形成以手术为主的综合治疗模式，包括手术切除（根治性和姑息性切除），肝移植，消融治疗（射频、微波、无水乙醇），介入治疗，放疗，分子靶向/免疫，化疗等治疗手段。ICCMDT的关键即优化组合多种治疗手段,并充分体现MDT优势。推荐意见6:（I）ICC诊断与治疗
38、需采取MDT模式。(2)建议ICCMDT至少由肝胆外科.肿瘤内科.病理科、介入治疗科、移植科.放疗科、消化内科及放射影像科医师组成，在特定医疗机构中为患者提供一致的诊断.治疗和管理建议。五、ICC的外科治疗根治性手术切除是目前可能治愈ICC的唯一方式,患者5年生存率约为30%,术后5年复发率高达60%70%74。(-)手术方式的选择ICC的手术方式选择应以根治性切除肿瘤(RO切除)和保留足够功能性剩余肝脏体积为原则1。Ro切除定义为：完整切除术前和术中可发现的全部肿瘤病灶，且经组织病理学检查证实肿瘤切缘为阴性；若有肿瘤直接侵犯的器官或组织，在合并切除后也需经组织病理学检查证实切缘为阴性；肿瘤无
39、肝外远处转移和大血管侵犯11。解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术均为治疗ICC可供选择的手术方式。1项纳入702例ICC患者的倾向性评分匹配研究结果显示：解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术患者术后并发症发生率比较，差异无统计学意义；与非解剖性肝切除术比较，解剖性肝切除术患者5年总生存率和5年无病生存率更有优势；分层分析结果显示：临床分期IB期和期ICC患者行解剖性肝切除术的生存获益优于行非解剖性肝切除术，但对于临床分期为IA期、伴血管侵犯的期、m期(穿透腹膜、局部肝外侵犯和淋巴结转移)的ICC患者，行解剖性肝切除术和行非解剖性肝切除术的生存获益比较，差异无统计学意义75。因此，在保证手术安全性和R
40、O切除基础上，对IB期和无血管侵犯期ICC行解剖性肝切除术有助于改善患者预后。但在术前和术中评估肿瘤及解剖位置、肝脏体积和肝脏功能等情况不适合行解剖性肝切除术时，非解剖性肝切除术也是常用治疗手段。对于肿瘤体积较大、多发病灶的ICC患者，经严格评估后行大范围肝切除术安全、可行。与肿瘤体积较小、单发病灶行常规肝切除术的患者比较，行大范围肝切除术患者术后并发症发生率和住院期间病死率无显著增加76。但有研究者认为：行大范围肝切除术不能显著改善ICC患者预后，同时会增加术后并发症发生率。1项纳入1023例ICC患者的多中心倾向性评分匹配研究结果显示：行大范围肝切除术患者和行小范围肝切除术患者生存获益比较
41、，差异无统计学意义177】。除肝脏切除范围，足够的肿瘤距肝脏切缘宽度对于改善ICC患者生存预后更为重要，建议根治性ICC切除术的切缘宽度5mmt77与上述研究结果相似，相关研究也支持在肝脏功能及剩余肝脏体积等条件允许情况下，根治性ICC切除术的切缘宽度10mm更能改善患者生存预后178】。腹腔镜探查有助于发现ICC是否合并淋巴结、腹膜、网膜等腹腔脏器组织转移，从而进行准确分期和可切除性判断。但目前研究结果显示：腹腔镜和开腹手术对ICC患者术后无复发生存时间和总生存时间的改善比较，差异均无统计学意义179-81。ICC根治性切除术后5年复发率达50%79%,有研究结果显示：术后24个月复发的患者
42、中,83%为肝内复发，24个月复发的患者中，61%为远处转移1】。Si等182的研究结果显示：复发性ICC行RO切除术后中位生存时间为45.1个月，1.3、5年总生存率分别为97.2%、67.0%、41.9%,均高于选择非手术治疗的患者。在充分术前评估基础上，肝切除术可作为复发性ICC的主要治疗方法，但也仅有少数患者可接受手术治疗。对于失去手术适应证的复发性ICC患者，采取系统性治疗（化疗、靶向治疗和免疫治疗等）,区域性治疗（TACE.经动脉放射栓塞、肝动脉灌注等）和局部治疗（消融和放疗）为主的MDT是目前主要治疗手段1】。推荐意见7:（1）对IB期和无血管侵犯的口期ICC,建议经严格评估后首
43、选解剖性肝切除术。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（2）对于肿瘤体积较大、多发病灶、合并大血管侵犯的ICC,有条件的医学中心可经MDT讨论后实施新辅助/转化治疗，或经严格评估后行大范围肝切除术或联合血管切除重建的肝切除术，争取根治性切除机会。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）（3）经严格手术安全性评估后，建议根治性ICC切除术的切缘宽度10mm0（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（二）淋巴结清扫淋巴结转移是根治术后预后不良的最重要因素之一83。影像学检查诊断ICC淋巴结转移准确度有限，CTsMRIsPET/CT检查诊断ICC区域淋巴结转移的准确度和灵敏度分别为62.2%、68.9%、8
44、6.7%和40.0%.47.5%、80.0%,目前淋巴结清扫仍是评估ICC淋巴结转移的金标准84o关于ICC的淋巴结清扫范围，多数指南建议常规行肝门部淋巴结清扫，对于扩大淋巴结清扫范围目前仍有争议。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对可切除ICC常规行肝门部淋巴结清扫9。美国肝胰胆协会（AHPBA）专家共识建议常规清扫肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结85中国临床肿瘤学会（CSCO）专家共识建议的区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围52。肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）建议：原发于肝左叶的肿瘤清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；原发于肝
45、右叶的肿瘤清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结1。有研究结果显示：肿瘤长径3cm和3cm的ICC淋巴结转移阳性率比较，差异无统计学意义，建议常规行淋巴结清扫86。对于淋巴结清扫数目，AJCC第8版指南建议清扫6枚淋巴结以明确分期87。1项国际多中心研究结果显示：淋巴结清扫数目6枚、清扫范围12组淋巴结可增加阳性淋巴结检出率，从而更好地指导预后88。止匕外，不同部位ICC的淋巴结转移途径存在差异，因此，淋巴结清扫范围也应调整。建议对于近肝门部ICC常规行胃小弯淋巴结清扫，而对于左肝外周型ICC选择性地行胃底周围淋巴结清扫89。近年来，国内外研究结果显示：ICC患者行淋巴结清扫的占比逐年升
46、高，但仍然有大量未行淋巴结清扫的患者属于淋巴结分期Nx状态19。】。提高对ICC淋巴结清扫重要性的认识和较准确的临床诊断是提升ICC淋巴结清扫占比的关键。术中肿瘤组织和淋巴结组织的快速冷冻切片组织病理学检查有助于ICC明确诊断和淋巴结状态确认。推荐意见8:（1）对于明确诊断（包括术中病理学诊断明确）为ICC的患者，建议常规行淋巴结清扫。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（2）淋巴结清扫范围基于肿瘤部位，起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贵门附近淋巴结，起源于肝右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带.门腔间隙和胰腺后方淋巴结。（证据等级：3,推荐等级：中等程度推荐）（3）对IC
47、C诊断困难者建议术中经快速冷冻切片组织病理学检查以降低Nx的概率。（证据等级：3,推荐等级：强推荐）（三）肝移植ICC患者行肝移植后复发率较高，总生存率较低，因此，肝移植治疗ICC目前仍存在争议91-92o由于较差的总生存情况和较高的复发率，ICC曾被认为是肝移植的禁忌证。近期有研究结果显示：肝移植可能是极早期、肿瘤体积较小（单个病灶长径2cm）、高分化且单发、局限于肝脏ICC的合理治疗选择术后5年生存率可达50%70%,而血管侵犯、移植前局部治疗应答不完全则与移植后肿瘤复发相关，新辅助治疗或辅助治疗联合肝移植有可能改善患者生存93*。目前开展的ICC肝移植研究包括不可切除ICC的肝移植（TES1.A研究），稳定型晚期ICC肝移植，但尚无研究结果发布。肝移植治疗ICC尚需更多临床证据明确不同治疗方案的效果，通过肿瘤生物学分析可确定合适的治疗群体。目前关于ICC尚无明确的肝移植标准，多个肝移植中心正在进行临床研究及相关研究。(四)围手术期治疗和降期后切除1.新辅助治疗：包括新辅助化疗、放疗和局部治疗。(1)新辅助化疗目前缺乏HI期RCT证明ICC的新辅助化疗获益，其对IC
