《依诺肝素钠注射液（克赛）中文说明书.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《依诺肝素钠注射液（克赛）中文说明书.docx（31页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、依诺肝素钠注射液（克赛）中文说明书警示语：椎管内血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬膜外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非雷体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其它抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。【通用名称】依诺肝素钠注射液【商品名称】克赛CIeXane【英文名称】EnoxaparinS
2、odiumInjection【汉语拼音】YinuogansunaZhusheye【成份】化学名称：依诺肝素钠（低分子肝素钠）化学结构式:分子量：3500至5500道尔顿辅料：注射用水【性状】本品为无色至淡黄色的澄明液体。【适应症】2000AXa1.U和4000AXa1.U注射液:预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。6000AXaIUf8000AXaIU和IOOOoAXaIU注射液: 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。 用于血液透析
3、体外循环中，防止血栓形成。 治疗急性ST段抬高型心肌梗死,与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PeI）联用。【规格】（1）0.4m1.:4000AXa1.U（2）0,6m1.:6000AXaIU【用法用量】预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。本品为成人用药禁止肌内注射每毫升注射液含IoOOOAXa1.U,相当于IOOmg依诺肝素。每毫克（0.0ImI）依诺肝素约等于IOOAXaIUo皮下注射技术:根据患者体重
4、调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在注射之前无需排出注射器内的气泡。预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱褶内注射。只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术:通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射。为避免依诺肝素与其他药物混合，应在给予依诺肝素的前后，使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路以清除其它药物。依诺肝素和0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液合用是安全的。 初始3000AXa1.U的障
5、脉给药对于初始3000AXa1.U的静脉给药，用预填充的依诺肝素，注射器内保留3000AXa1.(0.3m1.),排出多余的液体。可将3000AXaIU的剂量直接注射入静脉血管内。 冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量：如果最后一次皮下给药在球囊扩张前8小时以上，冠脉血管成形术患者需要额外的30AXaIUkg静脉给药。为了确保该小注射量的准确性，推荐稀释药物至300AXa1.m1.o为了得到300AXaIU的溶液，使用6000AXa1.U的预填充依诺肝素钠注射液，推荐使用50m1.输液袋使用例如生理盐水(0.9%)或5%葡萄糖溶液进行如下操作：用注射器从输液袋中取出30m1.溶液弃除。注入全部60
6、00AXa1.U依诺肝素钠预填充注射液到剩余20m1.溶液的输液袋中。轻轻混合输液袋中药物。用注射器吸取所需的稀释液用于静脉注射。稀释完全后，根据如下公式计算稀释体积m1.=患者体重kg*0.1或用下表得出所需注射液的体积。推荐在使用前制备稀释液。在稀释完成后静脉给药注射体积体重需要剂量(30AXa1.U/kg)稀释到300AXa1.U/m1.时需注射体积KgAXaIUm1.4513504.550150055516505.560180066519506.570210077522507.580240088525508.590270099528509.5100300010一般建议由于肝素有诱导血小
7、板减少症(H1.T)的风险，因此治疗期间需常规监测血小板计数。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术)，本品推荐剂量为2000AXa1.U(02m1.)或4000AXaIU(0.4m1.),每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时(如骨科大手术)，本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000AXa1.U(0.4m1.)o在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。依诺肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期，若
8、患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。对于接受骨科大手术的患者，可延长血栓预防至术后5周。对于静脉血栓栓塞风险高且因癌症而接受腹部或盆腔手术的患者，可延长血栓预防至术后4周。 在内科治疗患者中，预防雷脉血栓栓塞性疾病依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000AXa1.（0.4m1.）o依诺肝素治疗最短应为6天，直至患者不需卧床为止，最长为14天。 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。用法和剂量:依诺肝素可用于皮下每日一次注射150AXa1.Ukg或每日两次100AXa1.kgo当患者为复杂性栓塞性疾病
9、时，推荐每日两次给药100AXa1.Ukgo在体重高于IoOkg或低于40kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于IOokg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。深静脉血栓治疗期间:除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的（见【注意事项】：血小板监测）。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次IoOAXaIUkg,每12小时给药一次,应与阿司匹林同用（推荐剂量：最
10、小负荷剂量为160mg,之后每日一次口服75至325mg）。一般疗程为2至8天，直至临床症状稳定。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成推荐剂量为IoOAXa1.Ukg对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量，即双侧血管通路给予依诺肝素50AXaIUkg或单侧血管通路给予75AXa1.kgo应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50至IOOAXaIUkg的剂量。与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（Pa）联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死在初始静脉注射给予3000AXaIU后的15分钟内皮下给药100AXa1
11、.kg,随后每隔12小时皮下注射一次IOOAXaIUkg（最初两次皮下注射剂量最大为IoOoOAXa1.U）。首剂依诺肝素应在溶栓治疗前15分钟至溶栓治疗（无论是否有纤维蛋白特异性）后30分钟之间给予。推荐疗程为8天，或使用至出院（未到8天）。合并用药：应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服75至325mg,至少30天，除非有其它指征。行冠脉血管成形术患者：如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到8小时，则不需再次给药。如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前8小时以上，则需静脉给予30AXa1.Ukg剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到300AXa1
12、.U/m1.（见只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述）。75岁或以上的患者，在治疗ST段抬高型急性心肌梗死时不应给予静脉负荷剂量注射。应给予每隔12小时皮下注射75AXa1.Ukg剂量（最初两次注射最大剂量为7500AXa1.U剂量）。【不良反应】已有超过15000名患者在临床研究中接受依诺肝素治疗，由此对依诺肝素进行了评估。包括在1776名有血栓栓塞性并发症风险的骨科或腹部手术患者中用于预防深静脉血栓；在1169名严重活动受限的急性内科疾病患者中用于预防深静脉血栓；559名用于治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓患者；1578名用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗（MI）患
13、者；10176名用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。在这些临床试验期间，依诺肝素钠的用法用量根据适应症的不同而有所不同。手术后的或严重活动受限的急性内科疾病患者，用于预防深静脉血栓的依诺肝素钠给药剂量为40mg皮下注射每日1次。在伴有或不伴有肺栓塞（PE）的深静脉血栓（DVT）的治疗中，患者接受每12小时1次1mg/kg皮下注射依诺肝素，或每日1次1.5mgkg皮下注射依诺肝素。在治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠的剂量为每12小时1次1mg/kg皮下注射，在急性ST段抬高型心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠给药方案为30mg静脉快速给药，随后每12小时1
14、次1mg/kg皮下注射。在临床研究中，出血、血小板减少症和血小板增多症是最常报告的不良反应（见【注意事项】和下文的“选定不良反应的描述”）不良反应一览表这些临床研究中观察到的及上市后经验（*表明反应来自于上市后经验）报告的不良反应如下：发生率的定义如下：非常常见（1/10）；常见（1/100到1/10）；不常见（21/1000到1/100）；罕见（21/10,000到1/1,000）；非常罕见（1/10,000）；未知（无法根据已有数据进行确定）。血液和淋巴系统疾病 常见：出血、出血性贫血*、血小板减少、血小板增多 罕见：嗜酸性粒细胞增多症* 罕见：免疫过敏性血小板减少伴血栓形成；在部分病例，
15、血栓形成并发器官梗死或肢体缺血（见【注意事项】）。免疫系统疾病 常见：过敏反应 罕见：过敏/类过敏反应，包括休克*神经系统疾病 常见：头痛*血管疾病 罕见：脊髓血肿*（或椎管内血肿）。这些反应导致了不同程度的神经损伤，包括长期或永久性瘫痪（见【注意事项】）。肝胆疾病 非常常见：肝酶升高（主要是转氨酶3倍正常上限）不常见：肝细胞性肝损伤*罕见：胆汁淤积性肝损伤*皮肤和皮下组织疾病 常见：尊麻疹、瘙痒、红斑 不常见：大疱性皮炎 罕见：脱发*罕见：通常在注射部位出现皮肤血管炎*、皮肤坏死*（这些现象前期通常表现为紫瘢或红斑、浸润和疼痛）。依诺肝素钠的治疗必须停止。注射部位结节*（炎性结节，不是依诺肝
16、素的囊性包裹）。数天后消失，不应导致治疗停止。骨骼肌肉、结缔组织和骨疾病 罕见：长期治疗后（大于3个月）出现骨质疏松*全身性疾病和给药部位病变 常见：注射部位血肿、注射部位疼痛、其他注射部位反应（如水肿、出血、超敏反应、炎症、肿块、疼痛或反应） 不常见：局部刺激性、注射部位皮肤坏死检查 罕见：高钾血症*（见【注意事项】和【药物相互作用】）。选定的不良反应的描述-出血在临床研究中，出血是最常见的不良反应。手术患者大出血的发生率最高,为4.2%,有些甚至是致命的。在手术患者中，如有以下情况，认为是重大出血：（1）出血引起了显著的临床事件，（2）血红蛋白降低22gd1.或输注血液制品2个单位或以上。
17、腹膜后出血和颅内出血属于重大出血。与其它抗凝药物一样，伴有以下危险因素时，可能发生出血：有出血倾向的器官损伤、介入性操作或与影响凝血的药物联合用药（请参见【注意事项】和【药物相互作用】）。器官类别手术患者预防内科患者预防伴有或不伴有PE的DVT患者治疗不稳定性心绞痛和非Q波MI患者的治疗急性STEM1.患者的治疗血液和淋巴非常常见:常见:非常常见:常见:常见:系统疾病出血*出血*出血*1.ft1.*出血*罕见:不常见:罕见:不常见:腹膜后出血颅内出血、腹膜后出血颅内出血、腹膜后出血腹膜后出血*:如血肿、注射部位之外的瘀斑、伤口血肿、血尿、鼻出血和胃肠道出血。-血小板减少症和血小板增多症器官类别
18、手术患者预防内科疾病患者预防伴有或不伴有PE的DVT患者治疗不稳定性心绞痛和非Q波MI患者的治疗急性STEMI患者的治疗血液和淋巴系统异常非常常见:血小板增多症*常见:血小板减少症不常见:血小板减少症非常常见:血小板增多症*常见:血小板减少症不常见:血小板减少症常见:血小板增多症*、血小板减少症非常罕见:免疫过敏性血小板减少症*：血小板增高400G1.儿科人群尚未在儿童中确定依诺肝素钠的安全性和疗效。【禁忌】下列情况禁用本品：对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏；-出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外）； 在既往IOO天内有免疫介导性肝素诱发血小
19、板减少症（H1.T）病史或者存在循环抗体；-临床上伴有明显的活动性出血和出血风险高的疾病，包括近期的出血性卒中，胃肠道溃疡，患有出血风险高的恶性肿瘤，近期脑、脊柱或眼科手术，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管瘤或重大的椎管内或脑内血管异常；或有出血倾向的器官损伤； 使用依诺肝素钠前24小时内进行过脊椎或硬膜外麻醉或局部麻醉（见【注意事项】）本品不推荐用于下列情况： 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴有意识障碍；如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。 终末期肾病患者（肌肝清
20、除率V15m1.min）； 难以控制的动脉高压； 急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）。另外，本品在与药物合用时需谨慎（见【药物相互作用】）o有任何疑问请咨询医师或药师。【注意事项】在所有病例中，都应严格遵守医嘱特殊警告：禁止肌内给药远离儿童放置通用:依诺肝素钠不能与其他低分子量肝素互换使用（单位换算）。不同低分子量肝素药品的生产工艺、分子量、特异的抗Xa因子和抗I1.a因子活性、单位、剂量、临床疗效和安全性各不相同，从而导致了药代动力学和相关生物学活性（如抗凝血活性和与血小板的相互作用）的不同。因此,需要特别注意并遵守每种药品的使用说明书。H1.T病史（oo天）：在过去IOO天内有免
21、疫介导的肝素诱发性血小板减少症（HIT）的病史或者有循环抗体的患者禁忌使用依诺肝素钠（见【禁忌】）。循环抗体可持续数年。在有免疫介导的肝素诱发性血小板减少症（H1.T）病史（100天）伴有无循环抗体的患者，应用依诺肝素钠要非常谨慎。在这种情况下，仅在仔细考虑获益风险评估之后和仔细考虑非肝素替代治疗（如达那肝素钠或来匹卢定）之后才能决定使用依诺肝素钠。监测血小板计数:低分子量肝素也存在抗体介导肝素诱发性血小板减少症的风险。如果发生血小板减少症，通常是在依诺肝素钠开始治疗后的第5至第21天。术后患者的HIT风险性较高，且主要是在心脏手术和癌症患者中。因此，推荐在开始依诺肝素钠治疗之前检查血小板计数
22、，然后在治疗过程中定期检查血小板计数。如果有提示H1.T的临床症状（任何新发作的动脉和/或静脉血栓栓塞、所治疗的血栓加重、注射部位的疼痛性皮肤病变、对治疗有任何过敏或类速发过敏反应、静脉炎），应检查血小板计数。患者必须提前知道可能出现的这些症状，一旦出现这些症状，应即刻告知他们的主治医生。在实践中，如果观察到确证的血小板计数显著减少（为初始值的30%至50%）,就必须立即停止依诺肝素钠治疗，预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症。并使患者换用另一种非肝素抗凝替代治疗，但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。出血:与其他抗凝药相同，任何部位均可发生出血。如果发生出血，应查找出血原因，并进行
23、适当的治疗。曾有报道以下的严重出血事件： 老年受试者，特别是存在由于年龄相关的肾功能损伤。 肾功能衰竭患者 体重低于40kgo 治疗时间超过了推荐的平均10天疗程。 没有遵循推荐的用药方法（特别是治疗时期及在治疗时没有根据体重进行剂量调整） 与增加出血风险的药物合并用药（见【药物相互作用】）需对老年患者和（或）合并有肾功能衰竭患者以及治疗期延长超过10天的患者进行严密监测。与任何其他抗凝药相同，在出血可能增加的情况下，应谨慎使用依诺肝素钠，例如：凝血功能障碍，有消化性溃疡病史，近期有缺血性卒中，严重的动脉高血压,近期有糖尿病性视网膜病变，神经或眼科手术，伴随使用影响凝血的药物（见【药物相互作用
24、】），肾功能不全患者有出血倾向的器官损伤史。实验室检查:在预防静脉血栓栓塞的剂量下，依诺肝素钠不会显著影响出血时间和全血凝血试验，也不会影响血小板聚集或纤维蛋白原与血小板结合。在更高剂量下，可能会增加活化部分凝血活酶时间（aPTT）和活化凝血时间（ACT）。aPTT和ACT增加与依诺肝素钠的抗血栓活性增加没有线性关系，因此不适合用于监测依诺肝素钠的活性。以下情况需进行治疗监测：1）肝功能不全2）胃肠道溃疡史或任何其它器官可能出血的损伤，3）脉络视网膜血管疾病4）大脑或脊髓手术后5）腰椎穿刺：主要是考虑可能有脊髓出血风险，因此尽可能延期6）与影响凝血的药物合用（见【药物相互作用】）肝素替换为口服
25、抗凝药临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期，因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗，目的是在两次连续检查期间，国际标准化比值（INR）值保持在预期的治疗范围。抗Xa因子活性的监测由于很多临床研究显示，根据体重调整低分子肝素剂量，其疗效在实验室并没有特别的监测，用于低分子肝素治疗有效性评价的实验室检查尚未建立。但是，实验室检查，如抗Xa因子活性的监测，也许在某些临床存在用药过量危险时，对于出血风险的管理有一定的作用。这些情况主要发生在低分子肝素用于治疗时以下患者的给药：1）轻到中度的肾功能衰竭患者（按CoCkroft公式计算，肌醉清除率约30m1.m
26、in到60m1.min）o由于低分子肝素不同于普通肝素，主要是通过肾脏清除，任何肾功能衰竭疾病均能导致相对用药过量（【禁忌症】）；2）体重过高或过低（消瘦甚至恶病质，肥胖）；3）不明原因的出血。相反，如果低分子肝素治疗遵循治疗建议（特别是治疗疗程），在预防性用药或血液透析时可不推荐实验室监测。为确定重复给药后可能存在的肝素累积效应，建议如果可以，在血药浓度高峰采集血样（根据收集的数据）例如每天两次皮下注射时，在第三次注射后约4小时采集。通过重复Xa因子活性以确定血肝素水平，如每隔2到3天检查一次,需根据个别情况和前次测定结果，可能需考虑调整低分子肝素剂量。每种低分子肝素以及每种给药方式不同其抗
27、Xa因子活性不同。瓷推质矍处鹿酸型JE1.t穿剌：在给予治疗剂量依诺肝素钠的24小时内不得进行脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺（见【禁忌】）。已有关于使用依诺肝素钠的同时进行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺出现椎管内血肿并导致了长期或永久性瘫痪的病例。这些事件在依诺肝素钠给药方案为4OOOAXaIU（40mg）每日一次或更低剂量时较为罕见。在使用术后留置硬膜外导管、伴随使用其他影响凝血的药物（如非留体类抗炎药（NSAID）、进行有创性或重复性硬膜外或脊椎穿刺、或在有脊椎手术或脊柱畸形病史的患者中，这种风险较高。在与使用依诺肝素钠时，为降低进行硬膜外或脊椎麻醉/镇痛相关的潜在出血风险，应考虑其药代动力学特点
28、（见【药代动力学】）。最好是在依诺肝素钠抗凝作用较弱时放置和拔除硬膜外导管或穿刺针，需要对不同患者抗凝作用达到足够低的准确时间做个体化评估。给予较低剂量依诺肝素钠（20mg,每日一次；30mg,每日一次或每日两次；或40mg,每日一次），放置或移除导管应延迟至少12小时，而接受较高剂量依诺肝素钠（075mg/kg每日两次，1mg/kg每日两次或1.5mg/kg每日一次）的患者放置或移除导管应延迟至少24小时。这些时间点仍可检测到抗Xa水平，这些延迟不能保证不会发生椎管内血肿。同样，尽管不能对导管移除后再次给予依诺肝素钠的时间点给予特定建议，但是结合手术和患者的风险因素，基于血栓和出血风险评估，
29、可以考虑将下一剂依诺肝素钠延迟至少4小时以上。对于肌肝清除率V30m1.分钟的患者，有必要进行额外考虑，因为在这类患者中依诺肝素钠的消除时间延长，可以考虑将移除导管与上一剂依诺肝素钠的间隔时间加倍，较低依诺肝素钠处方剂量（3Omg每日一次）时至少间隔24小时和较高剂量（Imgkg天）时至少间隔48小时。如果医生决定在硬膜外或脊椎麻醉/镇痛或腰椎穿刺时给予抗凝，就必须进行频繁的监测以发现任何神经损伤的症状和体征，例如背部正中疼痛、感觉和运动缺陷（下肢麻木或无力）、肠道和/或膀胱功能障碍。如果出现上述任何体征或症状，患者应立即报告。如果怀疑是脊髓血肿的体征或症状，应立即进行诊断和治疗，包括考虑进行
30、脊髓减压，即使脊髓减压这种疗法可能不会预防或逆转神经后遗症。皮肤坏死/皮肤血管炎:已有使用低分子量肝素出现皮肤坏死和皮肤血管炎的报道，如有任何相关体征或症状，立刻停止治疗。经皮冠状动脉血管成形术:为了尽可能降低治疗不稳定型心绞痛、NSTEMI和急性STEM1.过程中的血管手术后的出血风险，要严格遵守推荐的依诺肝素钠的注射时间间隔。PC1.后穿刺部位止血很重要。如果使用闭合器，可立即拔除护套。如果使用手动压迫法，应在最后一次静脉/皮下注射依诺肝素钠后6小时拔除护套。如果要继续依诺肝素钠治疗，下一次计划给药应不早于拔除护套后6-8小时。应观察手术部位有无出血或血肿形成的体征。急性愚染性心内膜炎:因
31、为有脑出血的风险，通常不推荐急性感染性心内膜炎患者使用肝素。如果认为使用肝素是绝对必要的，则必须在经过仔细的个体获益风险评估后才能作出决定。人工机械心脏瓣膜:目前尚未在人工机械心脏瓣膜的患者中充分研究将依诺肝素钠用于预防血栓。在接受依诺肝素钠用于预防血栓形成的人工机械心脏瓣膜的患者中，已有人工心脏瓣膜血栓形成的零星病例的报告。混杂因素（包括基础疾病和临床资料不足）限制了对这些病例进行评价。其中一些是妊娠女性的病例，血栓形成导致了母亲和胎儿死亡。有人工机械心脏瓣膜的妊娠女性:目前尚未在有人工机械心脏瓣膜的孕妇中充分研究将依诺肝素钠注射液用于血栓预防。在对有人工机械心脏瓣膜的孕妇进行的一项临床研究
32、中，给予依诺肝素（IoOAXaIUkg（1mgkg）每日两次）降低了血栓栓塞的风险，2/8的孕妇出现了血凝块，结果导致了瓣膜阻塞，并导致了母亲和胎儿死亡。在接受依诺肝素钠预防血栓形成的人工机械心脏瓣膜的妊娠患者中，已有散发的瓣膜血栓形成的上市后报告。有人工机械瓣膜的孕妇发生血栓栓塞的风险可能较高。老年患者:在预防剂量范围内，未观察到老年患者的出血倾向增加。老年患者（尤其是80岁及以上的老年患者）的出血并发症的风险在治疗剂量范围内可能增加。建议进行密切的临床监测，并在将依诺肝素钠用于治疗年龄大于75岁的STEM1.患者时可考虑降低剂量（见和【药代动力学】）肾功能不全:在肾功能不全的患者中，依诺肝
33、素钠的暴露增加，这会增加出血的风险。在应用低分子肝素治疗前，需评估肾功能，特别是75岁及以上老年人。在这些患者中，建议进行密切的临床监测，并可考虑通过检查抗Xa因子的活性进行生物学监测（见【药代动力学】）。除了血液透析时预防体外循环中血栓形成以外，不推荐终末期肾病患者（肌肝清除率V15m1./min）使用依诺肝素钠，因为缺乏在该人群应用的数据。在重度肾功能不全的患者（肌酊清除率为15-30m1.min）中，因为依诺肝素钠的暴露量显著增加，推荐调整治疗剂量和预防剂量的范围。推荐剂量:预防剂量：每日一次2000AXa1.U;治疗剂量：每日一次100AXa1.Ukgo应在严密监测下谨慎使用。对于中度
34、（肌Sf清除率3050m1.min）和轻度（肌肝清除率5080m1.min）肾功能不全患者，推荐不进行剂量调整，应在严密监测下谨慎使用。肝功能不全:在肝功能不全的患者中，应谨慎使用依诺肝素钠，因为出血的可能性增加。在有肝硬化的患者中根据监测的抗Xa因子水平进行剂量调整是不可靠的，因此不推荐（见【药代动力学】）。低体重:已在低体重女性（V45kg）和低体重男性（V57kg）中观察到预防剂量依诺肝素钠的暴露增加（未对体重进行校准），这可能会导致出血风险增加。因此，推荐对这些患者进行密切的临床监测（见【药代动力学】）。肥胖患者:肥胖患者发生血栓栓塞的风险较高。尚未完全确定预防剂量在肥胖患者（BMI3
35、0kgm2）中的安全性和疗效，而且关于剂量调整也未达成共识。对于这些患者，应密切观察血栓栓塞的症状和体征。高鲤血症:肝素能抑制肾上腺分泌醛固酮而引起高钾血症（见【不良反应】），尤其是在那些患有糖尿病、慢性肾功能衰竭、代谢性酸中毒、服用已知会增加钾的药物的患者（见【药物相互作用】）。这些患者使用依诺肝素时应定期监测血浆钾。可追踪性:低分子量肝素是一种生物药品。为了提高低分子量肝素的可追踪性，推荐卫生医疗专业人士在患者档案中记录所用产品的商品名和批号。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：在人体中，没有证据表明依诺肝素在妊娠中晚期会透过胎盘屏障。关于妊娠早期没有可用信息。动物研究没有显示具有任何致畸性或胚
36、胎毒性。动物实验的数据表明依诺肝素透过胎盘是非常少的。目前对于依诺肝素妊娠期期间注射治疗剂量，还没有足够的临床研究数据确定其可能致畸或具有胎儿毒性。仅在医生确定确实需要时，才应在妊娠期间使用依诺肝素钠。对于接受依诺肝素钠的孕妇，应密切监测出血或过度抗凝的证据，并应警告有出血的风险。总的来说，数据表明：与未妊娠的女性相比，未观察到妊娠女性的出血、血小板减少症或骨质疏松症的风险增加的证据，仅在人工心脏瓣膜的孕妇中观察到风险增加（见【注意事项】）。如果计划进行硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉，建议在麻醉前停用依诺肝素钠治疗（见【注意事项】）。哺乳：尚不清楚依诺肝素是否会排泄至人的乳汁中。在哺乳大鼠，乳汁中
37、的依诺肝素及其代谢产物的量很少。口服依诺肝素钠不太可能被吸收。哺乳期间可使用依诺肝素钠注射液。但作为预防措施，应建议哺乳期妇女接受本品治疗时避免哺乳。生育力：没有依诺肝素钠在生育力方面的临床数据。动物研究没有显示对生育力有明显影响（见【药理毒理】）。【儿童用药】由于没有获得相关儿童用药数据，所以不推荐儿童应用低分子肝素。【老年用药】由于老年患者肾功能减弱，本品的清除半衰期略延长。只要肾功能仍在正常范围之内（如轻度减弱），预防性用药时老年患者无需调整剂量或每日用药次数。对于75岁及以上老年患者，需在最初应用低分子肝素治疗前评价肾功能（见【注意事项】）。伴有轻度到中度肾功能受损患者（即肌好清除率3
38、0m1.min）：在某些病例，用治疗剂量的依诺肝素时，为了防止用药过量需要监测循环中抗Xa因子的活性（见【注意事项】）。【药物相互作用】为了避免药物间可能产生的相互作用，须将正在使用的药物告知医师或药师。不推荐的联合用药影响凝血的药物（见【注意事项】）推荐在依诺肝素钠治疗前停用一些能影响凝血的药物，有严格适应症时除外。如果有联合应用的适应症，应在密切的临床和实验室监测下使用（适用时）。包括的药品，例如：。全身应用抗炎剂量的水杨酸、乙酰水杨酸，以及非俗体抗炎药（包括酮咯酸），。其他溶栓药（如阿替普酶、链激酶、尿激酶、瑞替普酶、替奈普酶）和抗凝药（见【用法用量】）。慎用的联合用药下列药物与依诺肝素
39、钠联合应用时应谨慎:其他影响凝血的药物，例如：O急性冠状动脉综合征适用的血小板聚集抑制剂，包括抗凝集剂量的阿司匹林（保护心脏）、氯毗格雷、嚷氯匹定和糖蛋白1.1.bH1.a受体拮抗剂，因为有出血的风险，。右旋糖酢40,。全身应用糖皮质激素。增加钾水平的药物：在密切的临床和实验室监测下，可联合应用依诺肝素钠和增加血清钾水平的药物（见【注意事项】和【不良反应】）。【药物过量】体征和症状在经静脉、体外、皮下给药后，依诺肝素钠意外过量可引起出血性并发症。口服大剂量依诺肝素钠，也不太可能会被吸收。中和措施缓慢注射鱼精蛋白可中和大部分抗凝作用。由于不良反应（特别是过敏性休克），鱼精蛋白硫酸盐的利益/风险比
40、率应在使用前详细评估。鱼精蛋白的剂量取决于依诺肝素钠的注射剂量：如果是在前8小时内给予的依诺肝素钠，Img鱼精蛋白可中和IOOAXa1.U（Img）依诺肝素钠的抗凝作用。如果是在给予依诺肝素钠8小时以后给予鱼精蛋白，或者已决定有必要给予第二剂鱼精蛋白，就可按照每IOOAXa1.U（Img）依诺肝素钠滴注0.5mg鱼精蛋白。给予依诺肝素钠注射液12小时后，可能不需要给予鱼精蛋白。但是，即使使用高剂量的鱼精蛋白，也不能完全中和依诺肝素钠的抗Xa因子活性（最多为60%）（见鱼精蛋白盐的处方信息）。应告之医师用药情况以防过量或揖性反应。【临床试验】预防手术相关的静脉血栓栓塞性疾病骨科手术后深静脉血栓形
41、成的长期预防对酸关节置换手术患者进行的一项双盲的延长预防研究中，179例没有静脉血栓栓塞性疾病的患者在住院期间开始使用依诺肝素钠4OOOAXa1.U(4Omg)皮下治疗，出院后随机分组接受：依诺肝素钠4000AXa1.(40mg,n=90)每天一次皮下或者安慰剂(n=89),共3周。在长期预防过程中，依诺肝素钠组的总体深静脉血栓形成的发生率明显低于安慰剂组，没有肺栓塞的报告。没有出现大出血。疗效数据见下表。依诺肝素钠4000AXa1.1.(40mg)每天一次皮下给药n(%)安慰剂每天一次皮下给药n(%)所有接受长期预防治疗的患者90(100)89(100)VTE总计6(6.6)18(20.2)
42、DVT总计(%)6(6.6)*18(20.2)近端DvT(%)5(5.6)#7(8.8)*与安慰剂组相比P值=0.008#与安慰剂组相比P值=0.537在第二次双盲研究中，262例没有VTE并施行髓关节置换手术的患者在住院期间开始使用依诺肝素钠4000AXa1.U(4Omg)皮下给药进行治疗，出院后随机分组接受：依诺肝素钠4000AXaIU(40mg,n=131)每天一次皮下给药或者安慰剂(n=131),共3周。与第一次的研究相似,在长期预防期间，依诺肝素钠组的VTE的发生率明显低于安慰剂组，总体VTE(16%vs34.4%;P=O.001)和近端DVT(6.1%vs21.4%;P0.001)
43、o未发现依诺肝素钠组和安慰剂组大出血的发生率有差异。癌症手术后深静脉血栓形成的延长期预防在一项双盲、多中心临床试验中，在332例施行腹部或盆腔肿瘤择期手术的患者中比较了依诺肝素钠4周预防方案和1周预防方案的安全性和疗效。患者每天接受依诺肝素钠(4OOOAXa1.U(4Omg)皮下)6至10天，然后随机分组接受依诺肝素钠或安慰剂治疗21天。在第25至31天,或者如果出现静脉血栓栓塞症状后立即进行双侧静脉造影。术后随访患者3个月。腹部或盆腔肿瘤手术后，与依诺肝素钠预防治疗1周相比，依诺肝素钠预防治疗4周显著降低了造影证实的血栓的发生率。在双盲期结束时，安慰剂组的静脉血栓栓塞的发生率为12%,依诺肝
44、素钠组的静脉血栓栓塞的发生率为4.8%,P=0.02这种差异持续存在了3个月(13.8%vs5.5%,p=0.01)o在双盲期或随访期期间，出血或其他并发症的发生率没有差异。在预期会引起活动受限的急性病患者中预防静脉血栓栓塞性疾病在一项双盲、多中心、平行组研究中，在有严重活动受限患者的急性病期间(定义为步行距离10米，连续3天)，比较依诺肝素钠2000AXa1.(20mg)或4000AXaIU(40mg)每天一次皮下与安慰剂的预防DVT的作用。本研究包括患有心脏衰竭(NYHAI1.1.或IV级)的患者；急性呼吸衰竭或合并慢性呼吸功能不全、急性感染或急性风湿病患者；伴有至少一个VTE风险因素(年
45、龄，75岁、癌症、既往VTE.肥胖、静脉曲张、激素治疗和慢性心脏或呼吸衰竭)的患者。共纳入1,102名患者，其中1,073名接受了6至14天的治疗(中位时间为7天)。与安慰剂相比，依诺肝素钠4OOOAXaIU(40mg)每天一次皮下给药显著降低了VTE发生率。疗效数据见下表。依诺肝素钠2000AXaIU(20mg)每天一次皮下n(%)依诺肝素钠4000AXaIU(4Omg)每天一次皮下n(%)安慰剂n(%)所有在急性病期间接受治疗的患者287(100)291(100)288(100)VTE总计()43(15.0)16(5.5)*43(14.9)DVT总计(%)43(15.0)16(5.5)40
46、(13.9)近端DVT(%)13(4.5)5(17)14(4.9)VTE=静脉血栓栓塞彳*与安慰剂组相比，性事件，包括DVT、PE和认为由血栓栓塞引起的死亡P值=OOoO2在入组约3个月以后，依诺肝素钠4000AXaIU(4Omg)治疗组的VTE发生率仍明显低于安慰剂治疗组。出血总计和大出血的发生率在安慰剂组分别为8.6%和1.1%,在依诺肝素钠2000AXa1.U(2Omg)组分别为11.7%和0.3%,在依诺肝素钠4OOoAXa1.U组(4Omg)分别为12.6%和1.7%o治疗伴或不伴肺栓塞的深静脉血栓形成在一项多中心、平行组研究中，900例急性下肢深静脉血栓形成伴或不伴肺栓塞的患者，住院期间接受如下随机治疗，(i)依诺肝素钠150AXa1.kg(1.5mgkg)每天一次皮下,(ii)依诺肝素钠100AXa1.Ukg(1mgkg)每12小时一次皮下，或者是Gii)肝素静脉推注(5000AXaIU)随后连续输注(使aPTT达5585秒)。所有患者在开始治疗的72小时内接受了华法林钠(根据凝血酶原时间调整剂量，使INR达到2至3),并连续使用90天。依诺肝素钠或标准肝素治疗至少5天，直至达到华法林的目标INR。两种依诺肝素钠方案在降低复发性静脉血栓栓塞
