《内分泌科肾上腺皮质疾病诊疗规范2023版.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《内分泌科肾上腺皮质疾病诊疗规范2023版.docx（35页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、肾上腺皮质疾病诊疗规范2023版慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症(ChroniCadrenocortica1.insufficiency)是因自身免疫、感染、肿瘤转移、手术等破坏肾上腺所致，或继发于下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH不足所致。本文重点阐述肾上腺本身原因引起者。临床上呈现乏力、食欲缺乏、体重减轻、色素沉着、血压下降等综合征。患者年龄大多在2050岁，男、女患病率几乎相等，自身免疫引起者以女性为多，女性与男性之比为2：13：1。【病因】可分两大类：(一)原发性系肾上腺皮质本身的疾病所致，又称艾迪生病(AddiSondiSease),按病因分为以下两类。1慢性肾上腺皮
2、质破坏(1)自身免疫：本病由自身免疫性肾上腺炎引起者，约占80%o具有显著的遗传易感性。炎症可局限于肾上腺，也可是多腺体自身免疫综合征的一部分。后者常伴性功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、白斑病、恶性贫血及甲状旁腺功能减退等。40%50%的自身免疫性艾迪生病伴上述一种或多种自身免疫性疾病，称为自身免疫性多内分泌腺综合征。血液循环中可发现与上述疾病相关的自身抗体。研究发现21-轻化酶是自身免疫性艾迪生病的重要自身抗原，而17a瓮化酶抗体与侧链裂解酶抗体是自身免疫性艾迪生病同时合并多腺体自身免疫的标志物。感染：结核是导致艾迪生病的主要感染性疾病，患者体内多有结核病灶，肾上腺区可见钙化点阴
3、影。另外，系统性真菌感染、艾滋病相关的机会性感染也可导致艾迪森病。肾上腺转移性癌肿：起源于肺、乳腺、胃肠的癌肿常转移至双侧肾上腺，当90%以上的腺体组织被破坏时，临床上出现功能减退的表现。此外，黑色素痛、淋巴瘤及白血病也可能引起本病。血管病变：如脉管炎、肾上腺静脉血栓形成伴梗死、双侧肾上腺皮质出血性病变等，出血常见于使用抗凝药物的患者。其他：如双侧肾上腺次全或全切除后、结节病、血色病、淀粉样变性等也可引起本病。2 .皮质激素合成代谢酶缺乏先天性肾上腺皮质增生症由皮质激素合成相关酶的遗传缺陷所致，最常见的是21-径化酶缺乏症(参见本节“七、先天性肾上腺皮质增生症”)。某些药物能抑制皮质激素合成酶
4、的活性，导致功能低下，如酮康噪、氟康哩、依托咪酯、氨鲁米特及米托坦等。3 .肾上腺脑白质营养不良(adreno1.eukodystrophy)和肾上腺脊髓神经病(adrenomye1.oneuropa1.hy)两者均系X连锁隐性遗传性疾病，其缺陷基因ABe位于Xq28,该基因编码过氧化物防体的膜转运蛋白，其异常导致极长链脂肪酸3氧化障碍从而堆积在全身各处组织，主要影响中枢神经系统、肾上腺皮质及睾丸。前者在儿童发病，以进展迅速的中枢性脱髓鞘病变为特征，表现为痈痫、痴呆及昏迷，常在青春期前死亡。后者多在青春期起病，以缓慢进展的周围感觉神经、运动神经及上运动神经元病变为主，表现为痉挛性瘫痪，伴肾上腺
5、和性腺功能减退。患者血浆中可检测出高水平的极长链脂肪酸。4 .其他引起本病的其他罕见原因还有先天性肾上腺发育不良、ACTH抵抗、7-脱氢胆固醇还原酶缺陷症等。（二）继发性1 下丘脑或垂体病变或创伤可导致CRH或ACTH合成、分泌减少。2 .长期使用外源性糖皮质激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制程度与使用的剂量、时间有关。使用超生理剂量的糖皮质激素超过3周以上即可抑制肾上腺。【病理生理】肾上腺皮质功能减退时皮质激素分泌常呈不同程度的缺乏，引起代谢紊乱与各系统、脏器的功能异常。部分患者肾上腺皮质功能试验提示低下，但无明显症状，仅在应激状态下出现功能减退征象。根据皮质激素分类，主要病理生理分下列
6、两组概述。（一）盐皮质激素不足可单独发生，引起下列变化：1 肾小管再吸收钠不足，尿钠排出增多冰及氯化物丢失，而钾、氢离子及钱则排出减少。此外，尚从肠胃及皮肤失钠、失水，形成本病特征性的失钠、失水，并伴酸中毒倾向。2 .细胞外液中失钠多于失水，渗透压降低，于是水向细胞内转移。加之皮质功能减退时厌食、呕吐及腹泻，可加重失水。3 .失钠失水引起有效循环血容量减少、血压下降，如病情发展急剧，可发生休克，诱发肾上腺皮质危象。4 .血液浓缩，血浆容量减少而血细胞比容升高，加以血压降低，以致血流量减少，尿素氮等滞留引起肾前性氮质血症，严重时可继发急性肾衰竭。（-）糖皮殖激素不足有下列主要病理生理变化：1 .
7、糖异生减弱，可出现空腹低血糖，口服葡萄糖耐量曲线扁平，或呈反应性低血糖症。对胰岛素敏感性增加，肠道吸收葡萄糖减弱。2 .在电解质及水代谢方面，除前述失钠、失水、滞钾等作用外，去甲肾上腺素等的升压血管活性减弱，肾小球滤过率减低。3 .对机体分泌和释放ACTH及其大分子的PoMC反馈抑制减弱，垂体分泌ACTH增加。ACTH系由39个氨基酸组成，其中氨基端113个氨基酸与促黑素（aMSH）相似，可导致皮肤及黏膜黑色素沉着。4 .其他皮质醇不足时胃蛋白酶及胃酸分泌减少，影响消化吸收；骨髓造血功能降低以致红细胞、中性粒细胞和血小板相对减少，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞相对增多；另可出现抑郁。【临床表现】除因感
8、染、创伤等应激而诱发危象外起病多缓慢,症状在数月或数年中逐渐发生。早期表现为易于疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲缺乏、体重明显减轻等。病情发展后可有以下典型临床表现。（一）色素沉着系原发性慢性肾上腺皮质功能减退早期症状之一，几乎见于所有病例。但继发于下丘脑及垂体病变者无此症状。色素沉着散见于皮肤及黏膜内。全身皮肤色素加深，面部、四肢等暴露部分，关节伸侧面等经常受摩擦之处，乳头、乳晕、外生殖器、腋下、腰臀皱裳、下腹中线、痔、瘢痕、雀斑、指（趾）甲根部等尤为显著，色素深者如焦煤，浅者为棕黑、棕黄、古铜色。脸部色素常不均匀，前额部及眼周常较深。唇、舌、牙龈及上颌黏膜上均有大小不等的点状、片状蓝或蓝黑色
9、色素沉着（图18-4-28）。患者可偶有小块白斑，见于背部等处。图18-4-2-8慢性肾上腺皮质功能减退症脸及舌呈色素沉着。（一）循环系统症状患者感头晕、眼花，血压降低，可呈直立性低血压而昏倒，危象时可降至零；原有高血压患者可表现为血压变为正常，需停用降压药。心脏收缩力下降；心电图呈低电压，T波低平或倒置，PR间期、QT时限可延长。（）消化系统症状食欲缺乏为早期症状之一，较重者有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。约10%自身免疫性艾迪生病患者可合并有乳糜泻。腹痛多为上腹部隐痛。胃肠镜检查无特殊发现。少数患者表现为嗜盐，可能与失钠有关。（四）肌肉、神经精神系统症状肌无力是主要症状之一，常有明显疲劳
10、。本病伴有高血钾，偶尔合并上升性神经病变称为吉兰-巴雷综合征（GUinain-BafTGSyndrOme）,可导致下肢弛缓性瘫痪或四肢麻痹。本病另一合并症为肾上腺脊髓神经病（renomye1.oneuropathy）,表现为痉挛性截瘫和多神经病变，有时伴性功能减退和痉挛性疼痛。本病伴神经系统病变的综合征中，中枢神经系统多无异常表现。但均有脑电图异常。此外，常易激动，或抑郁淡漠，多失眠。有时因低血糖而发生神经精神症状，严重者昏厥，甚至昏迷。（五） 其他症状患者常有慢性失水现象，明显消瘦，体重下降，女性月经失调、闭经，常过早停经。本病轻型女患者可妊娠，由于胎儿及胎盘的皮质激素的保护，患者能正常生育
11、且度过孕期，但产后上述皮质激素来源丧失，可促使危象发生。男性多阳痿，男女毛发均减少。第二性征无异常。合并其他自身免疫性内分泌疾病时则伴有相应疾病的临床表现。（六） 结核症状因结核所致者常有发热。有腹膜、肾、附睾、关节等结核症状可为本病的前奏，需详细检查有无其他部位的陈旧性或活动性结核病灶。肾上腺区平片或CT上常可发现钙化灶。（七） 肾上腺危象（adrena1.crisis）当患者并发感染、创伤、腹泻、失水、过度劳累或中断皮质醇治疗，均可诱发危象。有高热、恶心、呕吐、腹泻、失水、烦躁不安等表现，最终循环衰竭，血压下降，心率加速，神志异常，继而昏迷。如不及早抢救可危及生命。【实验室检查】本病轻症者
12、早期往往症状很轻或无症状，实验室发现亦很少，仅于应激状态或经ACTH刺激后才有阳性发现；但典型病例常有下列异常，有助于诊断。（一）生化检查血钠降低、血钾轻度升高（严重高钾血症提示伴有肾脏或其他疾病）、氯化物减低，空腹血糖大多降低，糖耐量试验呈低平曲线及血钙升高。危象时代谢紊乱较严重，有重度失钠失水者，血液常浓缩，血细胞比容、血渗透压、非蛋白氮、肌酹、钾、酸度均增高，血糖、钠、氯化物、二氧化碳结合力显著降低。尿量少，红细胞沉降率（简称血沉）加速，有轻度贫血。（一）肾上腺皮质功能测定1 .皮质醇血皮质醇的分泌存在昼夜节律，仅晨起的皮质醇水平对诊断肾上腺皮质功能减退有价值，若W83nmo1.1.（3
13、耆d1.）,可确诊肾上腺皮质功能减退，若&416nmo1./1.（ISjigZd1.）,可判断为正常肾上腺皮质功能，介于两者之间者需进一步行兴奋试验明确。24小时尿游离皮质醇（24hurinaryfreecortiso1.）常低于正常低限，一般在55.2nmo1.（20ig）以下。2 .血浆ACTH测定原发性者明显增高，继发性者明显降低。3 .促肾上腺皮质激素兴奋试验（ACTHSIimUIaIiOnIeSt）AeTH刺激肾上腺皮质分泌激素，可反映皮质储备功能，包括小剂量AeTH兴奋试验和标准剂量AeTH兴奋试验（参见本篇第二章“内分泌功能试验”）o4 .胰岛素低血糖兴奋试验可用于确诊肾上腺皮质
14、功能减退症（参见本篇第二章“内分泌功能试验”）。（三）血常规检查常有正细胞正色素性贫血。白细胞除危象时可增高外大多正常或稍低，分类示中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。（四）自身免疫抗体检测21-轻化酶是自身免疫性艾迪生病的一个重要的自身抗原，60%-80%的患者阳性。而17a-径化酶抗体与侧链裂解酶抗体是自身免疫性艾迪生病同时合并多腺体自身免疫的一种标志。（五）影像学检查结核所致者在肾上腺区X线摄片及CT检查时可发现肾上腺增大及钙化阴影。转移性病变者亦示肾上腺增大，而自身免疫引起者肾上腺不增大。部分患者头颅MR1.示垂体增大，可能与ACTH细胞增生有关，激素替代治疗后多可
15、恢复正常。【鉴别诊断】典型重症病例，根据上述症状、体征及重要化验结果，诊断不难确立。病因诊断，可根据激素测定、免疫学指标检查、肾上腺影像学、全身合并疾病等情况分析判断，手术后发生者，一般诊断亦无困难。对于部分性（或不完全性、隐性）功能减退者需进行筛选和确诊试验：临床上呈色素沉着、体重减轻、疲乏软弱、血压降低者，先测血皮质醇、24小时尿游离皮质醇，如低于正常低限者，有肾上腺皮质功能减退可能。为明确诊原发或继发性、完全或不完全性功能减退，可检测血ACTH,进行ACTH兴奋试验。继发性者一般皮肤无色素沉着，临床上常呈苍白，且常伴随其他腺体功能减退。临床上诊断部分性或轻度功能减退症有时较困难；应与神经
16、症、轻度早期结核、癌症等鉴另h有色素沉着者应与慢性肝病（包括肝硬化）、糙皮病、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金属中毒（锡、铅、汞）等所致的皮肤色素沉着症区别。有慢性腹痛、腹胀、腹泻、低热等全身症状者又须与肠结核、腹腔结核等区别。值得注意的是患者可同时伴有胸腹部结核或肾及生殖系结核病。治疗与预防】为预防本病发生，需要强调及早治疗结核病。肾上腺切除时应注意补充糖皮质激素。长期使用糖皮质激素者应注意剂量，重视其对垂体-肾上腺轴的抑制。本病治疗有四项原则：纠正本病中代谢紊乱。激素替代补充治疗。应激时应增加激素剂量，有恶心、呕吐、不能进食时应给予静脉用药。病因治疗。避免应激，预防危象。由于本病属慢性，必
17、须加强宣教，使患者及家属了解防治本病的基本知识，尽量避免过度劳累、精神刺激、受冷、暴热、感染、外伤等应激，也须避免呕吐、腹泻或大汗所引起的失钠失水等情况。饮食须富含糖类、蛋白质及维生素，多钠盐、少钾盐。食物中氯化钠每天摄入量在1015g,视各人需要而定，以维持电解质平衡。本病的最基本疗法除病因治疗外，需长期进行皮质激素的替代补充。目前有下列两类制剂：(一)糖皮质激素治疗1 .氢化可的松为糖皮质激素替代治疗的首选。大部分患者每天口服1020mg可维持机体需要，一般不超过30mg。可于晨起时(上午8时前)一次性服用；部分或者在下午或者傍晚时乏力明显，可分二次口服，晨起服用总剂量的2/3,1/3在下
18、午4时左右服用。剂量分配应尽量符合皮质醇的昼夜节律变化，即晨间较大，午后较小。20mg氢化可的松相当于25mg醋酸可的松，醋酸可的松须在C1.I位加氢转化成皮质醇而发挥作用，两者服用方法相同。2 .泼尼松(强的松)为人工合成的糖皮质激素。于皮质结构CI-C2位之间去氢后对糖代谢可加强5倍,但对盐类代谢则相对减弱。一般每天剂量为2.55mg,必须在肝脏加氢还原成皮质醇后才有活性，故在有肝病等情况时不建议使用。服药方法同前。(-)盐皮殖激素治疗如给予糖皮质激素替代治疗后患者仍有明显的低血压、血钠偏低、慢性失水及体重偏低的情况，需要加用该类药物。如糖皮质激素替代后无上述问题则无须使用。目前有氨氢可的
19、松(f1.udrocortisone)和9a-氨氢可的松(9a-f1.uorinatedhydrocortisone),两者的盐皮质激素活性是氢化可的松的125倍，一般患者每天上午8时口服0.05-0.Img可维持电解质平衡。用药过程中应监测电解质、立卧位血压及血浆肾素活性来判断剂量是否适当。临床如出现高血压、低血钾提示应减量，反之应加量。此外,在我国部分地区如购买不到氟氢可的松或9a-氟氢可的松，也可试用甘草流浸膏，每次35m1.,每天23次，剂量可酌情调整。甘草流浸膏的主要成分是甘草次酸，有保钠排钾的作用，但保钠作用较弱，应与可的松联合使用。()雄性激素治疗原发性肾上腺皮质功能减退患者，尤
20、其女性的血清脱氢表雄酮可低于正常，然而关于是否应进行替代治疗目前尚有争议。临床上应根据患者的症状进行个体化选择。对于水平低下而且性欲减退的女性，替代治疗(晨服2550mg脱氢表雄酮)可显著增加性欲、改善生活质量。上述各种激素疗法的剂量系一般患者所需，应用时必须注意个体化。在应激状态时，需增加糖皮质激素剂量，否则将诱发危象。轻的应激如感冒、拔牙，可将平时替代剂量加倍；应激过后，渐恢复至原剂量。在发生较重感染、手术等应激情况下，激素剂量必须迅速加大，根据病情每天可给皮质醇1.00300mg,以维持机体应激反应及抵抗力，数日后视病情需要而减至一般维持剂量。在采用上述激素治疗过程中，尤其在初治阶段剂量
21、未摸清前，必须注意测定出入液量、体重、血压，观察疗效及反应，定期随访血钠、钾、氯、糖等浓度以随时调整剂量。糖皮质激素过量时有欣快、失眠、躁狂等精神异常，甚而有低血钾反应，应迅速减量。盐皮质激素过量时有水肿、高血压、心力衰竭、低血钾发生，即应减量或暂停数日，限制摄入钠及水，加用口服利尿剂、氯化钾，后者每天3次，每次1.2g待体内水钠过多现象消失后，必要时再用小剂量盐皮质激素。有活动性结核者，应进行积极抗结核治疗(参见第十篇第十章第二十七节“肺结核病”)。糖皮质激素虽有利于结核病灶活动，甚而扩散，但应用适当剂量以补足生理需要，常能改善病情，并非禁忌。危象发作时处理同急性肾上腺皮质功能减退。推荐阅读
22、1. JOHNDN,RICHARDJA.Theadrena1.cortexMJSH1.OMOM,RICHARDJA,A1.1.ISONBG,eta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.ogy.14thed.E1.sevier,Phi1.ade1.phia：W.B.SaundersCompany，2019：480-531.2. F1.ESERIUMtHASHIMIa,KaravitakiN,eta1.Hormona1.rep1.acementinhypopituitarisminadu1.ts：anendocrinesocietyc1.inica1.practiceg
23、uide1.inefJ.JC1.inEndocrino1.Metab.2016101(11)：3888-3921.急性肾上腺皮质功能减退症【病因】急性肾上腺皮质功能减退症(acuteadrenocortica1.insufficiency)又称肾上腺危象(adrena1.CriSiS)或艾迪生危象(AddiSOnianCriSiS)O这是危及生命的急症，如不立即抢救可致死，本病常见病因如下。1 .急性肾上腺皮质出血、坏死。常见的病因是感染导致肾上腺静脉细菌性血栓形成，严重败血症，最多见于脑膜炎双球菌感染。此外，出血热、肾上腺区域的外伤、高凝状态和严重烧伤均可出现急性肾上腺皮质出血、坏死。新生J
24、滩产也可发生本病。2 .肾上腺双侧全部切除或一侧全切、另一侧90%以上次全切除后，或单侧肿瘤切除而对侧己萎缩者，如术前准备不周、术后治疗不当或激素补给不足、停药过早等均可诱发本症。3 .慢性肾上腺皮质功能减退者合并应激状态，如感冒、过劳、创伤、手术、分娩、呕吐、腹泻、过敏反应等均可导致本症。4 .长期大剂量肾上腺皮质激素治疗过程中，由于患者垂体、肾上腺皮质已受抑制而呈萎缩，如骤然停药或减量过速，可引起本症。【临床表现】本病可呈渐进性或突发性表现。症状有烦躁、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。体检可见唇、指发绡，严重失水可出现皮肤松弛，眼球下陷，舌干，极度软弱，血压下降，呼吸急促等
25、表现。于血压下降的早期，即使血压己很低，患者仍可意识清醒，随后血压可降至测不出，出现昏迷或木僵、惊厥等征，皮下或黏膜下可见广泛出血，瘀点或瘀斑，毒血症明显，且常并发弥散性血管内凝血。肾上腺动静脉血栓形成时，可出现骤起腹痛，酷似急腹症。(-)糖皮质激素缺乏型出现于停用可的松治疗12天后，有厌食、腹胀、恶心、呕吐、疲乏、嗜睡、肌肉僵痛、血压下降、体温上升等表现。严重者可有虚脱、休克、高热等危象。(-)盐皮质激素缺乏型由于术后补钠或摄入不足，加以厌食、恶心、呕吐、失水失钠，往往于症状发生56天出现疲乏软弱，四肢无力，肌肉抽搐，血压、体重、血钠、血容量下降而发生本症。初生儿患本症虽无感染，但常有过高热
26、(41t),心动过速，呼吸急促，发纨惊厥，伴有瘀点及出血现象，有时可扪及肾上腺巨大血肿。原患慢性肾上腺皮质功能减退者，于本病时其色素沉着更为明显。急性起病者，其色素沉着可不明显。【诊断】若患有脑膜炎双球菌等败血症伴广泛出血者，经抗菌治疗虽曾一度好转，忽又出现高热、发绡、循环衰竭时，应疑有本症可能。双侧肾上腺切除后812小时骤起高热、休克、昏迷及重度胃肠反应者，或慢性肾上腺皮质功能减退因应激而发生危象者，均应迅速诊断为此症而积极抢救。下列指标有助于诊断：血皮质醇明显低于正常，血糖下降，血钠减少，但很少低于120mmo1.1.,血钾增高，但很少超过7mmo1.1.,中度酮症，血浆二氧化碳为15-2
27、OmmO1./1.,周围血嗜酸性粒细胞计数在本病患者常50x1061.(应除外合并寄生虫病及过敏性休克)，非肾上腺功能低下引起的休克常V50x1061.o值得注意的是，在少数病例仅以血钾增高为表现，应警惕急性肾上腺皮质激素缺乏的存在。在治疗早期应做咽、血、尿、痰细菌培养，如有神经系统症状或瘀点应怀疑脑膜炎双球菌性脑膜炎，并及时做脑脊液检查。【防治】对于已经确诊有慢性肾上腺皮质功能减退的患者，应加强宣教，特别强调在出现感染、手术等应激情况下需增加糖皮质激素的剂量。本症病情危笃，应积极进行以下抢救措施。(一)糖皮质激素治疗迅速静脉滴注氢化可的松，初始24小时给予100200mg(溶于5%葡萄糖盐水
28、50OmI中)，此后根据病情每68小时给予Ioomgo通常在46小时内血压稳定、病情好转。第2、3天可减量为每6小时给予50IOOmg,然后逐日减量，直至危象得以控制，病情稳定后可改为口服氢化可的松并逐渐减量恢复到非应激状态下的替代剂量。总过程般需12周，减量过快易导致病情反复。()补液及纠正电解质紊乱入水总量须视失水程度、呕吐等情况而定，一般第一天须补充5%葡葡糖盐水2500-3OOOm1.以上，第二天后再视血压、尿量等调整剂量。补液时须注意电解质平衡，如失钠明显者,则初治期即采用5%葡萄糖盐水；呕吐、腹泻严重者，补充大量葡萄糖后，应根据血钾适量补充氯化钾，每天可予23g0(H)抗休克如收缩
29、压在80mmHg以下伴休克症状者经补液及激素治疗仍不能纠正循环衰竭时，应及早给予血管活性药物。(四)抗感染有感染者应针对病因予以治疗。(五)对症治疗包括给氧，对症治疗药物，必要时可予适量镇静剂，但不宜给吗啡及巴比妥盐类等。(六)抗D1.C治疗诊断明确后及早采用肝素治疗。推荐阅读JOHNDN,RICHARDJA.Theadrena1.cortexMSH1.OMOM.RICH-ARDJA,A1.1.ISONBG,eta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.ogy.14thed.E1.sevier,Phi1.ade1.phia：W.B.SaundersCompany,20
30、19：480-531.选择性醛固酮过少症选择性醛固酮过少症(minera1.ocorticoiddeficiency)即单发的低醛固酮血症(iso1.atedhypoa1.dosteronism),而皮质醇分泌正常，主要病因包括低肾素性低醛固酮血症、醛固酮合成酶缺陷、药物诱导等。低肾素性低醛固酮血症患者血浆肾素、血管紧张素低，限制钠的摄入、直立体位不能使醛固酮增高。静脉滴注血管紧张素II可使其分泌增多。常见于有轻度肾脏病变的老年患者，75%以上的病因为糖尿病肾病。阿味美辛等前列腺素合成抑制剂、P肾上腺素受体阻滞剂可抑制肾素的释放而导致此症。手术切除醛固酮腺瘤也会导致一过性低醛固酮血症。醛固酮合
31、成髓(CYPI1B2)缺陷是罕见的常染色体隐性遗传性疾病，分为1型和2型两种类型。CYPIIB2催化醛固酮合成的最后三个步骤。患者在新生儿期表现为脱水、呕吐、生长迟缓，有高血钾、低钠、代谢性酸中毒等，随年龄增长病症多减轻。【临床表现】高钾血症，包括肌无力、心动过缓、心律失常、心脏传导阻滞、意识模糊等。血钾多高于5.5mmoI1.0心电图显示不同程度的高钾图形。可发展为低钠血症。患者可有软弱无力、直立性低血压、昏厥等症状。高氯性代谢性酸中毒。由于醛固酮减少，肾小管中Na+-H+交换减少，H+潴留；此外，肾小管氨的分泌也减少。这种类型的代谢性酸中毒称为第4型肾小管酸中毒。血、尿醛固酮皆低，皮质醇正
32、常。【治疗】包括给予充分的钠盐10mmo1./(kg-d)、限制钾摄入及使用盐皮质激素，成人可每天口服氨氢可的松0.050.15mg,新生儿及幼儿每天给予150不，剂量根据血钾、血压、体重等调整。推荐阅读JOHNDN,RICHARDJA.Theadrena1.cortexM#SH1.OMOM,RICHARDJA,A1.1.ISONBG,eta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.ogy.14thed.E1.sevier,Phi1.ade1.phia：W.B.SaundersCompany,2019：480-531.皮质醇增多症皮质醇增多症(hypercortiso1
33、.ism)系由多种原因引起肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素所致，主要典型临床表现为向心性肥胖(满月脸、颈部脂肪垫、水牛背)、多血质、宽大紫纹、皮肤菲薄、女性多毛座疮、月经紊乱、肌无力、糖代谢异常、高血压、骨质疏松等。本病多见于女性(约占80%),以2545岁居多。【病因与病理】分依赖和不依赖垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)两大类，前者包括ACTH细胞腺瘤(又称库欣病)、异位ACTH综合征、异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征：后者包括肾上腺腺瘤/癌、非ACTH依赖性双侧肾上腺大结节样增生或小结节性增生等，详见表18-4-2-1扮述如下：表18-4-2-1皮质醇增多症病因分类及构成比病因分类
34、构成比/%（一）AeTH依赖性库欣病60-70异位ACTH综合征15-20异位CRH综合征罕见（二）AcTH非依赖性肾上腺皮质腺瘤10-20肾上腺皮质腺癌23ACTH非依赖性大结节样23生（AIMAH）原发性色素沉着结节性肾罕见(PPNAD)McCune-A1.bright综合征罕见（三）假性库欣综合征/生质醇增多症酗酒营养不良神经性抑郁症/神经心理疾病慢性高强度运动肥胖妊娠未控制糖尿病糖皮质激素抵抗（）库欣病（CUShingsdisease,CD）为最常见病因，占60%-70%,多见于女性。肿瘤来源于T-Prr腺垂体细胞系。近年包括复旦大学附属华山医院在内的研究发现垂体AeTH瘤中USP8基
35、因突变发生率高达30%60%。垂体ACTH瘤自主分泌ACTH,部分抵抗皮质醇的反馈抑制，使双侧肾上腺皮质弥漫性增生而分泌过多皮质醇，10%d0%患者的肾上腺可增生呈结节样。影像学上垂体大腺瘤（直径1.cm）占10%15%;微腺瘤（直径W1.Cm）最为多见，部分患者影像学阴性（即磁共振增强未能显示病灶）。病理上垂体瘤组织免疫组化ACTH染色阳性；同时根据低分子量细胞角蛋白免疫组化染色特点不同，分为致密颗粒型和稀疏颗粒型。肾上腺皮质肿瘤包括常见的腺瘤和罕见的腺癌，多为单侧。其中皮质腺瘤约占本病的20%,肾上腺癌约占5%。近年研究发现约50%的病例存在编码CAMP依赖蛋白激酶A（PKA）催化亚基的P
36、RKACA基因突变。肿瘤组织自主分泌皮质醇入血，高皮质醇血症反馈抑制垂体ACTH的合成和释放，患者血ACTH降低；瘤外正常肾上腺皮质（包括同侧和对侧）萎缩。肿瘤自主分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素抑制。肾上腺皮质腺瘤大多只分泌皮质醇，若患者同时出现盐皮质激素或性激素过多的表现，应警惕为肾上腺皮质癌。病理上腺瘤呈圆形或椭圆形，直径多为23cm,暗赭红色，包膜完整。切面呈黄色或褐黄色或淡红色，致密，均匀或呈分叶状。光镜下示透明细胞及颗粒细胞，排列成束状、团状、巢状或片状，与原来束状带及网状带相似。腺癌生长较快，直径多4cm,与邻近脏器粘连浸润不易分离。癌表面往往呈结节状，切面常见出血、坏死，有异型腺
37、癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜，可见癌栓或淋巴结转移。腺瘤和腺癌以外的肾上腺组织往往萎缩。（三）异位ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome,EAS）垂体外肿瘤合成和分泌ACTH,刺激肾上腺皮质增生，分泌过量皮质醇。EAS约占皮质静增多症的15%,最多见于肺癌，其次为胸腺肿瘤、胰腺或胰岛细胞癌等（表18422）。导致EAS的肿瘤，可分为显性肿痛和隐性肿瘤两类。前者以原发肿瘤临床表现为主，一般恶性程度高，病情发展快，多伴色素沉着、低血钾、乏力，而较少有典型库欣综合征表现。隐性肿瘤一般较小，恶性程度低，发展较慢，就诊时往往缺乏原发肿瘤相关临床表现，患者以皮质醉增多症临床表现就诊。病理
38、上肿瘤组织免疫组化ACTH染色阳性。表18-4-2-2导致异位ACTH综合征的肿瘤类型及构成比肿瘤类型构成比肺癌（小细胞肺癌、燕麦细胞癌、19-50支气管类癌237胸腺类癌812胰腺肿瘤（类癌、胰岛细胞癌）412嗜锯细胞瘤、神经母细胞瘤、神经5-12节戚1.i怒节描甲状腺髓样癌05其他肿瘤PDE85等,表现为面颈部和躯干部皮肤点状色素沉着；内分泌肿瘤（PPNAD、垂体生长激素痛等）和非内分泌肿瘤（心房黏液瘤、皮肤黏液瘤等）等。约25%Camy综合征患者表现为PPNAD致库欣综合征。在大剂量地塞米松抑制试验中，50%-70%患者表现为反常升高。影像上肾上腺可无显著异常，或为双侧串珠样小结节增生或
39、为单侧腺瘤样增生。病理上肾上腺含多发数亳米小结节，切面呈褐色、灰黑色或黄绿色，结节间皮质萎缩。（五）非ACTH依赖性双侧肾上腺大结节样增生（ACTH-independentmacronodu1.aradrena1.hyperp1.asia,AIMAH）为库欣综合征罕见独立病因，多在4060岁诊断。临床表现多不典型，影像学为特征性双侧多结节增生，典型者呈生姜样。可能发病机制为肾上腺异位表达受体如升压素、P肾上腺素受体、人绒毛膜促性腺激素、抑胃肽（GIP）、血管紧张素、G蛋白偶联受体等,局部生成ACTH及基因突变。病理上双侧肾上腺明显结节样增大，内含直径1.cm的非色素性结节，结节间皮质增生。（六
40、） MCCUne-AIbrigm综合征由于编码激动型G蛋白a亚单位的伽SZ基因突变所致，表现为多发骨纤维发育不良、牛奶咖啡斑和内分泌功能亢进。基因突变致G蛋白持续激活，模拟ACTH对肾上腺的持续刺激，导致皮质醇分泌增多，而ACTH受抑。（七） 假性库欣综合征（PSeUdo-CUShingSyndrome）近年倾向用“生理性皮质醇增多症”一词。酗酒、抑郁症等精神心理疾病，肥胖，睡眠呼吸暂停综合征，妊娠，慢性高强度运动，厌食症等情况下表现为轻度垂体肾上腺皮质分泌增多。祛除潜在因素，皮质醇增多症的临床或生化证据即可消除。【临床表现与病理生理】过多皮质醇作用于全身导致各种临床表现，见表18-4-2-3
41、o常见典型特征为向心性肥胖、多血质、紫纹、多毛、高血压、骨质疏松等。表18-4-2-3库欣综合征的症状和体征症状发生率体征发生率/%体重增91肥胖97月经紊84多血质94多毛81满月脸88心理障62高血压74背痛43瘀斑62肌无力29紫纹56骨折19肌力减56肾结石15踝部水50糖尿病50骨质疏50起病可急可慢，病程可短可长。库欣病起病隐匿，进展缓慢，诊断时往往已有较长病程，临床表现因而较为典型。近年对该病认识提高，对肥胖、月经紊乱、多毛异常等全面评估，轻症诊断者增多。肾上腺皮质腺癌、EAS中原发病灶恶性程度高的患者往往病情进展快，反而缺乏典型特征性表现，以乏力、水肿、低血钾、高血糖为主，体重
42、不增反降。肾上腺腺瘤、A1.MAH患者可因肾上腺影像异常就诊，缺乏相应临床表现，经实验室检查才确认为亚临床皮质醇增多症。（一）体重增加和向心性肥胖绝大多数患者体重增加，脂肪堆积在颜面和躯干部，呈向心性肥胖，以面、颈、胸部及腹部较明显，面如满月，颈背部脂肪堆积，隆起似水牛背，腹大而四肢相对瘦细。儿童可表现为全身性肥胖。小部分体重增加不明显而以体型变化为主，特别是严格控制饮食或继发糖尿病者。此种脂肪特征性分布机制尚不明确。皮质醇促进脂肪分解抑制脂肪合成，同时抑制葡萄糖利用，促进糖异生使血糖增高,刺激胰岛素分泌而促进脂肪合成。由于全身不同区域脂肪组织对皮质醇和胰岛素的敏感性可能不同，四肢对皮质醇的动
43、员脂肪作用更敏感，使四肢脂肪组织分解而再沉积于躯干部，加之蛋白质分解使四肢肌肉萎缩，从而形成典型的向心性肥胖。近年来有人认为，这种向心性肥胖可能是由于糖皮质激素过量所致的高胰岛素血症与胰岛素抵抗共存所引起的临床表现（图184-2-9、图184-2-10）。眼球后脂肪沉积可表现为突眼，文献报道可见于1/3患者。图18-4-2-9皮质醇增多症(脸部)脸色红润多脂，形圆似满月。典型面貌及向心性肥胖体态，下腹对称性紫纹，四肢相对瘦小。(-)糖代谢紊乱的表现皮质醉增多症患者糖代谢异常发生率高，50%60%患者继发糖尿病，约20%糖耐量异常。糖皮质激素导致糖代谢异常的可能机制包括肌肉糖摄取减少、肝糖输出增
44、多、脂肪分解增多、胰岛素分泌受抑等。病因治疗纠正皮质醇增多症后，糖代谢异常多数可恢复。糖尿病病程长或有糖尿病家族史等的患者可能仅得以改善。(H)蛋白质代谢紊乱的表现皮质醇促进肝外蛋白质分解，并抑制蛋白质合成，使机体处于负氮平衡,表现为：皮肤，上皮细胞及皮下结缔组织萎缩使皮肤变薄，轻微皮肤创伤即可引起擦伤，同时毛细血管脆性增加，易于出血及皮下瘀斑。在腰腹部、大腿内外侧、腋窝周围等处因皮下脂肪沉积，皮肤紧张而更薄，皮下弹力纤维断裂，通过菲薄的皮肤透见红色，形成典型的皮肤紫纹，其特征为对称性，中间宽两端细。有此体征者占50%70%(图18-4-2-11),同时导致伤口不易愈合。全身肌肉萎缩，以四肢为
45、甚，四肢无力纤细，近端肌力下降。图18-4-2-11皮质醇增多症（腹部）示腹部脂肪沉积、粗大梭形对称性紫纹，腹壁皮肤菲薄有体癣。（四） 高血压高血压约见于70%患者，严重程度不一，以舒张压升高为主。随病程延长高血压的发生率和严重程度增加。长期高血压可导致心、肾、视网膜的病理变化。高血压发生机制复杂，包括肾素-血管紧张素系统激活；增强心血管系统对血管活性物质的正性肌力和加压反应；抑制血管舒张系统；过高糖皮质激素激活盐皮质激素受体，发挥后者作用使体内水钠潴留。多数患者皮质醉水平恢复正常后，血压可恢复正常或有不同程度下降。久病者常伴有动脉硬化，血压仍不能完全降至正常。（五）骨质疏松30%50%患者存
46、在骨质疏松，多见于胸腰椎，表现为胸背及腰部疼痛，严重者发生病理性骨折。主要机制为皮质醇抑制骨形成；减少肠钙吸收并降低肾小管重吸收钙，导致低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进；间接作用于卵巢和睾丸抑制性激素分泌。此外，与大量皮质醇促进蛋白质分解有关，胶原和骨基质分解，钙盐沉着困难，以致患者脊椎骨等广泛脱钙。皮质醇促进尿钙排出，可形成泌尿系结石。（六） 电解质代谢紊乱和酸碱平衡失常约1/3患者有低钾血症，与皮质醇增多的严重程度相关。发生机制与糖皮质激素通过盐皮质激素受体发挥的盐皮质激素样作用相关，常伴夜尿增多、下肢水肿。（七） 女性多毛及男性化一般为细耄毛，分布于面部、上唇、颌下、腰背部，多伴有皮脂增多
47、及座疮。中年以上可有秃顶。肾上腺皮质癌的女性患者约有20%出现男性化。（八） 性功能异常过多皮质醇对下丘脑-垂体-肾上腺轴各位点均有抑制作用，减少性激素产生。因此,约75%育龄女性患者月经紊乱、继发闭经和不孕。男性睾酮降低，睾丸小而软，阴茎缩小，性欲减退。（九） 精神症状约60%患者有精神症状，轻者表现为失眠、情绪不稳定、烦躁易怒、焦虑抑郁、注意力不集中、记忆力减退等。重者可发生精神分裂症或抑郁症等。（+）造血与血液系统病变皮质醉刺激骨髓使红细胞生成增多，血红蛋白增高，引起多血质、脸红、唇紫等红细胞增多症表现。皮质醇可使骨髓储备池释放中性粒细胞增多，同时抑制血液中白细胞进入组织，并使嗜酸性粒细胞脱粒变性，增殖周期延长，促使淋巴组织萎缩，故中性粒细胞增多而嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞减少。（+-）对感染的抵抗力减弱长期皮质醇增高促使蛋白质呈负平衡，抑制体液免疫和细胞免疫，抑制抗体形成与炎症反应。故本病患者对感染的抵抗力减弱，容易感染某些化脓性细菌、真菌和病毒性疾病。（十二）色素沉着重症库欣病或异位ACTH综合征患者因大量ACTH
