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1、利伐沙班片（拜瑞妥）中文说明书警示语A.提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高：提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。B.脊柱/硬膜外血肿：在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非留体类抗炎药（NSA1.Ds）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊
2、椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见注意事项及不良反应D。需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见注意事项脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。利伐沙班片拜瑞妥RXare1.ta) Rivaroxaban Tablets Lifashaban Pian【通用名称】【商品名称】【英文名称】【汉语拼音】【成份】主要成份：利伐沙班化学名称：5-氯-氮-（5S）2氧34-（3-氧4吗咻基）苯基-1.,3-嘤烷-5基甲基
3、）2睡吩-竣酰胺化学结构式：分子式：Ci9Hi8CIN3O5S分子量：435.89【性状】IOmg:本品为浅红色薄膜衣片。15mg：本品为红色薄膜衣片。20mg：本品为棕红色薄膜衣片。【适应症】1.用于择期微关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2 .用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险。（血流动力学不稳定PE患者参见注意事项）3 .用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄275岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤
4、成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。【规格】（1）IOmg;（2）15mg；（3）20mg【用法用量】利伐沙班给药方式:口服。利伐沙班IOmg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。预防择期靛关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成：推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后610小时之间。对于接受脆关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应立即
5、服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。治疗DVT和PE,降低DVT和PE复发的风险：急性DVT或PE的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次；在初始治疗期后，后续治疗的推荐剂量为20mg每日一次口服，大约在每天的相同时间给药。由重大的一过性危险因素（如：近期大手术或创伤）引起DVT或PE的患者，应考虑短期治疗（至少3个月）。由重大的一过性危险因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、无诱因的DVT或PE患者、或有复发性DVT或PE史的患者，应考虑给予较长时间的治疗。对于完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在DVT和/或PE风险的患者，为降低DVT和/或PE复发风险，推荐利伐沙班IOmg每日一
6、次口服。对于DVT或PE复发风险高的患者（例如有复杂并发症的患者，或接受利伐沙班IOmg每日一次但出现DVT或PE复发的患者），应考虑利伐沙班20mg每日一次。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间和选择剂量（参见注意事项）。如表1所示。表1.利伐沙班片用于DVT和PE的给药方案时间段给药方案总日剂量治疗和降低DVT和PE豆发的风险第1天第21天15mg.每日两次30mg从第22天起20mg,每日一次20mg降低DVT和PE复发的风险完成至少6个月DVT或PE治疗后Iomg每日一次，或20mg每日一次IOmg或20mg如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生
7、漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。如果在20mg每日一次治疗期间发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日依照推荐剂量继续接受每日一次给药。避免为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险：推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班预防卒中和体循环栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见注意事项D。如果发
8、生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。因手术及其他干预治疗而停药：如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择：对于不能整片吞服的患者，可在服药前将IOmg.15mg或20mg利伐
9、沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg.15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50m1.水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。压碎的Iomg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。
10、从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班：对降低卒中和体循环栓塞风险的患者，应停用VKA,在国际标准化比值（INR）W3.0时，开始利伐沙班治疗。对治疗DVT和PE,降低DVT和PE复发风险的患者，应停用VKA,在国际标准化比值（INR）W2.5时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）：利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。
11、对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR22.0。在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班：对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于02小时前开始服用利伐沙班，持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂：停用利伐
12、沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者,轻度肾功能损害（肌酊清除率CrCI：50-80m1.min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。中度（肌酢清除率30-49m1.min）或重度肾功能损害（肌酊清除率15-29m1.min）患者，推荐如下使用：-对于择期做关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酹清除率30-49m1.min）者无需调整剂量。避免在CrCIV30m1.min的患者中使用利伐沙班。-用于治疗DVT和PE,降低DVT和PE复发的风险时：对于中度肾功能损害（肌酎清除率30-49m1.min）患者，前三周，患者应接
13、受15mg每日两次。此后，当推荐剂量为20mg每日一次时，如果评估得出患者的出血风险超过DVT及PE复发的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。当推荐剂量为IOmg每日一次时，不需要调整推荐剂量。在CrCI30m1.min的患者中应避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时，推荐剂量为15mg每日一次。肌酢清除率15m1.min的患者避免使用利伐沙班。肝功能损害的患者：有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Chi1.dPughB级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性别：无需调整剂量。接
14、受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者:需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图（TEE）引导下的心脏复律治疗的患者，应至少在心脏复律前4小时开始服用利伐沙班，以保证充分抗凝。对于所有患者，在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者，在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时，应考虑已有的指南推荐。【不良反应】以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： 在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见警示语及注意事项） 出血风险（参见注意事项） 脊柱/硬膜外血肿（参见警示语及注意事项）临床试验由于临床试验实施的条件不
15、同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间，有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治疗，平均持续19个月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（RoCKETAF）；6962名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次（EINSTEINDVT、EINSTEINPE）,或接受IOmg或20mg口服，每日一次（E1.NSTEINE
16、XtenSion、EinSteinehOiCe）以治疗DVT和PE,并降低DVT和/或PE复发风险的患者；4487名接受利伐沙班Iomg口服，每日一次治疗以预防偏关节或膝关节置换手术后DVT的患者（RECORD1.-3）。出血：使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见注意事项）。用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和体循环栓塞的风险在ROCKETAF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组3.1%o在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在RoCKETAF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表2：在ROCKETAF*研究中
17、的出血事件-治疗期加2天利伐沙班N711.1.n%/年）华法林N-7125n%/年）利伐沙震与华法林相比IIR（95%C1.）大出血.395(3.6)386(35)1.(M(0.90,1.20)陵内出血（ICH）：55(0.5)84(0.7)0.67(0.47,0.93)出收性卒中36(0.3)58(0.5)0.63(0.42.0.96)其他ICH19(0.2)26(0.2)0.74(0.41,1.34)胃肠道出血（GD1221(2.0)140(12)1.61(1.30.1.99)致死性出俶”27(0.2)55(0.5)0.50(0.31,0.79)ICH24(0.2)42(0.4)0.58(
18、0.35,0.96)非微内出也3(0.0)13(0.1)0.23(0.07.0.82)缩略语：HR=风险比，CI=置信区间，CRNM=具有临床意义的非重大。*对于所有子类型的大出血事件，单个患者仅计数一次，但是，患者可能有归属于多个子类型的事件。这些事件发生在治疗期间或停止治疗的2天内。t定义为与血红蛋白降低22g/d1.、输注2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。：颅内出血事件包括脑实质内、脑室内、硬膜下、蛛网膜下腔和/或硬膜外血肿。在本表中，出血性卒中特定指的是治疗期加2天内患者的非创伤性脑实质内和/或脑室内血肿。胃肠出血事件包括上消化道、下消化道和直肠
19、出血。#致死性出血被判定为主要原因为出血的死亡。图1提供了在各个主要亚群中大出血事件的风险。图1:在ROCKETAF中按基线特征列出的大出血事件风险一治疗期加2天利伐沙港中法林HR和95%置信W间HR和95Et信区间.nN狗年BN(，年)文用利伐沙史支符华法林所述尊者(100%)既在使用华法IwKA.(fi)3953111(3.6)2704431(3.8)3S67125(3.5)2494458(3.4)I.M(0.90.1.12(0.94.120)133)否(3Si)年依(岁)12526S0(32)137Q667(3.6)0.90(0.71.1.15)75(44%)性别2233111(4.9)
20、2W31(M(4.41.11(091.1.34)tt26O,4292(3.9)233,4299(3.7)1.06(0.90.127)女ft(M)体型(kf)1352819(3.1)133M6(3.1)1.00(0.79.117)60(89%)32/775(2.9)45F8(4.1)I0.71(0.45.1.12)3636334(3.7)341634(3.4)I1.09(0.94.126)既11卒中EA是(52%)1773737特跳网状有21&3374(4.1)2M3426(3.7)1.11(092.134)是(40%)否(60i)I652S69(3.8)23Of424235)16928M(3.
21、9)2174311(32)0.97(0.7S.1.09(0.91.132)QiADS2讦分OG(0.0)2(13%)5$923(3.4)49932(2.7)1.25(OM1.83)3际。337/6187(3.6)3376191(3.6)1.01(0.S7.1.18)CiC1.TOn1.1.min(0%)30-50m1.,aa22”)64(0.0)1061591(4.7)04(0.0)Ig1.602(4.6)1.03(0.79.135)50S0m1.(%)63220(3.5)1916280(3.7)0.94(0.76.1.15)S0j1.min(32%)112228S(3.0)892230(2.
22、4)1.26(0.95.167)地号区域美国171/257S(4.5)1592616(4.D1.10(0.S9.136)否(Mi2244533(H)2274509(3.1)1.00(0.S3.120)IIIIIi0.52注释：上图提供了在各个亚组中的影响，所有这些亚组分类都为基线特征并且都是预先设定的(糖尿病状态不是预先设定的，而是CHADS2评分的一个标准)。给出的95%置信区间既没有考虑实施了多少比较，也没有反映出其他因素调整后对该因素的影响。不应过分解读组间的表观同质性或异质性。治疗深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)；降低DVT和PE复发的风险EINSTEINDVT及EINST
23、EINPE研究在汇总的EINSTEINDVT及EINSTEINPE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生素K拮抗剂（VKA）的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了E1.NSTE1.NDVT及E1.NSTE1.NPE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*利伐沙班N=4130n(%)依诺肝案VKAN=4116n(%)大出血事件40(1.0)72(1.7)致死性出血3(0
24、.1)8(02)陵内2(0.1)4(0.1)非致死性重要器官出血10(0.2)29(0.7)陵内：3(01)10(02)腹膜后：K0.)8(0.2)眼内：3(01.)2(0.1)关节内：O4(0.1)非致死性非重要器官出血，27(0.7)37(0.9)Hb降低2gi1.28(0.7)42(1.0)输注2冷位的全血或浓缩红细胞18(0.4)25(0.6)临床相关的非大出血357(8.6)357(8.7)任何出血1169(28.3)1153(28.0)*在随机分配之后并直至最后一次研究药物给药的2天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。tEINSTE
25、1.NDVT及EINSTE1.NPE研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素VKA依诺肝素：1.mgkg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标INR2.5（范围：2.0-3.0）：在任何汇总的治疗组中至少2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。造成Hb降低22gd1.及/或输注22单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。日NST曰NEXtenSiOn研究在EINSTEINEXtenSiOn临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为1.8%,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2%。利
26、伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTE1.NEXtenSiOn研究中经历大出血事件的患者人数。表4.EINSTEINExtension临床试验研究中的出血事件*利伐沙班.20mgN-598n(%)1MrN-590n(%)大出血事件：4(0.7)OHb降低2gd1.4(0.7)O愉注2单位的全血或浓缩红细胞2(0.3)O同肠道3(05)O月经过多1(0.2)O临床相关的等大出血32(5.4)7(1.2)任何出血104(17.4)63(10.7)*在随机分配之后并直至最后一次研窕药物给药的2天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅
27、计算一次。t治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次：匹配安慰剂，每日一次。：未发生致死性或重要器官内出血事件。E1.NSTE1.NChoiCe研究在EINSTE1.NChOiCe临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班IOmg组中的发生率为1%,相比之下利伐沙班20mg治疗组的发生率为2%,而乙酰水杨酸（阿司匹林）Ie）Omg组为1%,利伐沙班IOmg治疗组患者及阿司匹林IOOmg治疗组患者的平均疗程分别为293天和286天。表5显示了EINSTEINChoice研究中经历大出血事件的患者人数。表5:E1.NSTE1.NCHOICE研究中的出血事件在随机分配之后并直至最
28、后一次研窕药物给药的2天内发生的出血事件。尽管一名患者可能发 生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算一次。t治疗计划：利伐沙班Iomg或20mg每日一次或阿司匹林IOOmg,每日一次。非致死性或非重要器官内的大出血，但造成Hb降低22gdL和/或输注22单位全血或浓缩红细 胞。U临床明显且不符合大出血标准的出血，但与医疗干预、非预期就诊、暂时停止治疗、患者感到不适 或日常活动影响相关。在髓关节或膝关节置换手术后预防深静脉血栓形成在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中 为3.7%。表6中列出在RECoRD临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任 何
29、出血事件。表6.在接受傲关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* （RECORD 1-3）利伐沙班10mgNF127n(%)利伐沙班20mgN=I1.o7n(%)乙最水杨酸（阿司匹林）t100mgN1131n（%）大出血事件5(0.4)6(0.5)3(0.3)致死性出血0K0.I)K01.)非致死性重要器官出血2(02)4(0.4)I(VOi)非致死性非重要导官出血，3(03)K0.I)1.(01.)临床相关的非大（CRNM）出血22(2.0)30(2.7)20(1.8)任何出血151(13.4)188(17.0)138(122)利伐沙班IOmg依诺肝Ir所有接受治疗的患者N=4487n(%)
30、N4524n(%)大出血事件14(0.3)9(0.2)致死性出血1.(0.1)O重要器官出血2(0.1)3(0.1)需要重新手术的出血7(02)5(0.1)需要输注2单位全血或浓缩红细胞的手术部位以外的出血4(0.1)K0.)任何出血事件：261(5.8)251(5.6)关节手术研究N3281n(%)N=3298n(%)大出血事件7(02)3(0.1)致死性出血K0.1)O重要器官出血H0.1)1(0.1)需要重新手术的出血2(0.1)I(VOi)需要输注2单位全面或浓缩红细胞的手术部位以外的出血3(0.1)1(1.5）。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不
31、良反应,该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。表8.在E1.NSTEINDVT和E1.NSTEINPE临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的21%的其他不良反应*系统叁官分类不良反应EINSTEINDVT研究利伐沙班20mgN-1718n(%)依诺肝索/VKAN1711n(%)PIjK道疾病腹痛46(2.7)25(1.5)全身性疾病及给药部位疾病疲乏24(1.4)15(0.9)肌肉骨佛及结弟姐蜗疾病背痛50(2.9)31(1.8)肌肉痉挛23(1.3)13(0.8)各类神蛆系及疾病38(2.2)22(1.3)精神病类焦虑24(1.4)I1.(0.6)抑郁20(1
32、.2)10(0.6)失眠28(1.6)IS(1.1)E1N5EINPE研究利伐沙班20mN=2412N(%)依诺肝索八KAN=2405N(%)皮肤及皮下坦织类疾病瘙痒53(22)27(1.1)*利伐沙班相比对照药的相对危险的不良反应1.5表9列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的21%的非出血性不良反应。表9.在RECORD1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的21%的其他不良反应*系统暑r分类不良反应利伐沙班IOmgN=4487n(%)依诺肝JrN=4524n(%)损伤、中毒及手术并发症伤口分泌物125(2.8)89(2.0)肌肉骨1及结第担纲疾病四肢疼痛74
33、(1.7)55(1.2)肌肉痉挛52(1.2)32(0.7)神经系镰疾病晕厥55(1.2)32(0.7)皮肤及皮下姐织疾病瘙痒96(2.1)79(1.8)水疱63(1.4)40(0.9)*在第一剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。t包括RECORD2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次（RECORD1.-3）其他临床试验：在一项对接受利伐沙班IOmg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。上市后不良反应如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发报告（群体人数不确定），
34、往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。血液及淋巴系统疾病.粒细胞缺乏症、血小板减少身扬道凝浦：腹膜后出血肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）免疫系统疾病超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿神经系统疾病:脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫皮肤及皮下组织疾病：SteVenS-JOhnSOn综合征【禁忌】利伐沙班禁用于下述患者：1 .对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2 .有临床明显活动性出血的患者。3 .具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出
35、血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。4 .除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。5 .伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChiIdPUghB和C级的肝硬化患者。6 .孕妇及哺乳期妇女。【注意事项】推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，
36、将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻蜘、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖
37、道出血包括异常阴道出血或月经量增多）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终
38、末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非脩体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康喋及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙
39、班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PeC）之后，观察到凝血醐原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组V1.1.a因子（rFVI1.a）,尚未经过试验评估。参见药物过量。脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿
40、部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班15mg和20mg在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。对于硬膜外导管的取出，基于一般药代动力学特性，至少2倍半衰期，即年轻患者利伐沙班末次给药至少18小时后，老年患
41、者至少26小时后才能取出。取出导管至少6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。肾功能损害预防择期髓关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成：避免在CrCK30m1.min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrC1.30-50m1.min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT和PE,降低DVT和PE复发的风险：避免在CrCI30m1.min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险：在CrCI15m1.min的患者中，因为药物暴露量升高，应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能（即，在仔功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。与其它药物的相互作用对于应用毗咯类抗真菌药（例如酮康喋、伊曲康嗖、伏立康嘤和泊沙康噗）或HIV蛋白前抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。
