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1、帕拉米韦氯化钠注射液（力纬）中文说明书【通用名称】帕拉米韦氯化钠注射液【商品名称】力纬【英文名称PeramivirandSodiumCh1.orideInjection【汉语拼音】Pa1.amiwei1.uhuanaZhusheye【成分】本品主要成份为帕拉米韦。化学名称为：（1，2,35,4刈-3-（15）-1-乙酰氨基2乙基-丁基-4-服基-2-羟基-环戊基-1-竣酸三水合物。化学结构式：HO分子式：C15H28N4O43H2O分子量：382.45本品所川辅料为：氯化钠、稀盐酸。【性状】本品为无色的澄明液体。【适应症】用于甲型或乙型流行性感冒。用于甲型和乙型流感的治疗（帕拉米韦能够有效治疗
2、甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。【规格】IoomI:帕拉米韦（按C15H28N4O4计）03g与氯化钠0.9gIOOmI:帕拉米韦（按C15H28N4O4it）0.15g与氯化钠0.9g【用法用量】静脉滴注给药。在出现流感症状的48小时内开始治疗。成人：一般用量为300mg,单次静脉滴注，滴注时间不少于30分钟。严重并发症的患者，可用600mg,单次静脉滴注，滴注时间不少于40分钟。症状严重者，可每日一次，15天连续重复给药。另外可以根据年龄和症状等酌情减量。儿童：通常情况下可以采用帕拉米韦一日一次，每次IOmgkg体重，30分钟以上单
3、次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5天。单次给药量的上限为600mg以内。用法用量方面的使用注意事项：1.出现流感症状之后尽快开始给药。尚无在出现症状48小时后才开始给药的临床有效性数据。2 .重复给药，要根据体温等临床症状判断是否需要继续给药，不要盲目地持续给药。3 .对于肾功能不全患者，由于可能存在血浆中药物浓度持续增高的风险，必须根据肾功能损伤情况调整给药量。4 .本药品仅限于静脉滴注使用。【不良反应】根据国外文献报道，临床研究968例患者中，出现包括临床检测值异常的不良反应239例（24.7%）。主要为腹泻56例（5.8%）,嗜中性粒细胞减少27例（2.8%）,蛋白尿
4、24例（2.5%）。在针对幼儿安全性评价试验的117例患者中，出现包括临床检测值异常的不良反应34例（29.1%）主要表现为腹泻12例（10.3%）,嗜中性粒细胞减少11例（9.4%）,呕吐6例（5.1%）.幼儿、未成年人可能出现异常行为，应进行监护。严重不良反应:（1）休克（发生频率不明）：在给药过程中，应严密观察，若出现血压降低、面色苍白和冷汗等可能提示休克的症状，应立即停止给药，并采取适当的处置措施。（2）白细胞减少，嗜中性粒细胞减少（1%V5%）：因可能会有白细胞减少、嗜中性粒细胞减少，故应严密观察，若有异常，须中止给药，并采取适当的处置措施。（3）同类抗病毒药物的严重不良反应：因其他
5、抗流感病毒药物有严重不良反应，故应严密观察，若有异常情形时，需中止给药，并采取适当的处置措施。其他同类抗病毒药物的严重不良反应如下：1）过敏；2）肺炎；3）暴发性肝炎、肝功能障碍、黄疸；4）皮肤粘膜眼综合征（史蒂文斯约翰逊综合征），中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpiderma1.Necro1.ysis：TEN）；5）急性肾功能衰竭；6）血小板减少；7）精神神经症状（意识障碍、异常行为、询妄、幻觉、妄想、痉挛等）；8）出血性肠炎。（4）其他不良反应（见表1）表1.其他不良反应种类就度1%以上0.5-I%(UFQ.5以卜疑度不明皮肤发警湿季.学麻疹消化腹漏（6.3%）、恶心.呕吐M1.食欲不女
6、.膑部疼Wh口牍炎内3fi1.基特移懒MD升方乳酸脱W号（1.DH般红聋、y令H酸转肽IW（-r开高碱性口酸瞥（AKP）升高臂脏蚤门尿.尿中W带球蛋白开密尿素氮升高也液淋巴细胞增加嘈酸性粒物胞增加H小镇址少神经头晕.失事Kfe眼糖升高尿潜阳性，肌酸蠹升宣、疑瞥现物模糊血管福本品完成的临床试验中，354例受试者使用了帕拉米韦氯化钠注射液，不良反应发生率在32.2%37.78%.常见不良反应为临床检测值异常和消化系统症状，偶见心血管和神经系统反应。临床检测值异常主要表现为血中网织红细胞降低、白细胞计数降低、中性粒细胞比降低、淋巴细胞比升高和甘油三酯升高等；消化系统反应常见腹泻、恶心、呕吐、胃疼等。
7、个别患者心血管系统可出现胸闷、心电图异常等。个别患者中枢神经系统反应可有头晕、失眠等。偶可发生肌肉骨骼系统反应，发生率均V1.0%。连续给药肝功能异常发生率为4.44%。停药后一般可自行恢更。【禁忌】对于其他任一神经氨酸酶抑制剂（磷酸奥司他韦或扎那米韦）或帕拉米韦注射液的成份有过敏史的患者禁用本品。【注意事项】警告：1本品尚未确认预防性给药的有效性及安全性。2在给予本品前，须慎重考虑使用本品的必要性。注意事项：1、本品仅对甲型和乙型流感病毒有效。当怀疑为细菌感染或者细菌感染与流感病毒感染合并存在时，应谨慎鉴别，适当用药。2、肾功能障碍患者慎用。对肌背清除率在1030亳升/分钟的患者，用于治疗的
8、推荐剂量应做调整。3、某些特殊个体在高剂量的临床应用中应注意监测心电指标。4、帕拉米韦不能取代流感疫苗，其使用不应影响每年接种流感疫苗。5、切勿滥用本品，只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染及诊断明确后才考虑使用帕拉米韦治疗流感。用药应严格按【用法用量】中推荐的剂量使用，以尽可能减少病毒耐药的可能。6、根据日本研究报告，在使用该药物治疗期间，应该对患者的精神、神经异常行为予以关注，对未成年人等进行两天的监护；必须对患者、家属提前说明可能出现异常行为。报道流感脑炎等可引起同样的症状，所以必须进行说明。7、未观察到帕拉米韦对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。【孕妇及哺乳期妇女用
9、药】对于孕妇及可能怀孕的妇女，只有在其预期利益高于潜在风险时才可用药。孕妇用药的安全性尚未确立。本品在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，未见致畸作用。胎鼠生殖毒性段试验研究提示药物可能影响胎仔的骨骼发育，对WiStar大鼠的发育毒性最低损害效应水平（1.oAE1.）为30mgkgo本品在大鼠的生殖毒性研究显示，药物可通过胎盘；在兔子的生殖毒性研究中有流产和早产的报告。哺乳期妇女用药应慎重。尚未对哺乳期妇女的用药安全性开展研究。对大鼠的研究表明，帕拉米韦在乳汁中有分泌，其浓度低于母体的血药浓度。目前尚不知本品在人类的乳汁是否有分泌。【儿童用药】低体重儿、新生儿用药的安全性尚未确定。【老年用药】由
10、于老年患者肝、肾或心功能下降，与其他药物合用治疗其他并发病的几率比较高，因此对老年患者用药应谨慎。【药物相互作用】药代动力学研究数据表明帕拉米韦在体内未发生降解，几乎以原形方式经肾脏排泄，与蛋白结合率低，提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。体外研究表明，P450前不参与帕拉米韦的代谢；帕拉米韦不抑制肝细胞色素P450药物代谢酶3A4和2D6的活性。帕拉米韦对大鼠CYP3酶的产生有一定的诱导作用，但诱导作用不强。目前尚未开展帕拉米韦注射液的药物相互作用研究，及与其他药物的合用试验。谨慎与其他经肾脏消除的药物合用，对同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙胭、甲氨蝶吟、保泰松）合用要慎重
11、，并适当监测患者的肾功能。尚无帕拉米韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用,除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应使用帕拉米韦，在使用帕拉米韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为帕拉米韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在使用帕拉米韦前后的任何时间使用。【药物过量】尚无帕拉米韦急性用药过量的经验。帕拉米韦过量用药应包括一般性的支持措施，包括监测患者生命体征和临床状态的观察。对于帕拉米韦注射液用药过量无特定的解毒制剂。本品通过血液透析可以迅速地从血浆中清除。临床试验中国开展的m期临床研究:在国内开展了以成年人为对象18个临床研究中心
12、参与的II期临床研究，对帕拉米韦氯化钠注射液治疗甲型流感的有效性进行了评估。单次给药：试验采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药和安慰剂平行对照(1:1:1:1)设计，分为帕拉米韦注射液600mg、帕拉米韦注射液300mg、磷酸奥司他韦胶囊、安慰剂共四组。帕拉米韦注射液单次给药，磷酸奥司他韦胶囊连续5天给药。结果412例患者的流感症状持续时间的中间值如表2所示。帕拉米韦300mg剂量组，比磷酸奥司他韦胶囊组缩短了流感持续时间(p0.05)；病毒核酸检测转阴时间组间差异同样无统计学意义。表3.持续给药疾病缓解时间的分析给药娼给药途径n中间值(hr)95%置信区间帕拉米韦30Omg静脉注射4440.
13、026.0,46.0潴酸奥司他韦股莪口服4441.536.0,60.0【药理毒理】药理作用作用机制：帕拉米韦是环戊烷类抗流感病毒药物，可结合于流感病毒神经氨酸酶的活性位点，对人类A型和B型流感病毒有抑制活性。生化分析显示帕拉米韦能抑制几种A型和B型流感病毒株的神经氨酸酶活性，对A型流感病毒株的中位IC50值为0.2nM(0.091.4nM,n=15),对于B型流感病毒株的中位IC50值为1.3nM(0.60-I1.nM,n=8),对于2009HINIA型流感病毒株(猪流感)的IC50值范围为0.060.26nM。抗病毒活性：在细胞培养试验中考察了帕拉米韦对实验室病毒株和临床分离病毒株的抗病毒活
14、性。对季节性A型HIN1.流感株的EC50值为1M(0.0921M,n=5),对A型H3N2流感株的EC50值为0.07M(0.010.16M,n=12),对B型流感株的EC50值为2.2M(0.06-3.2M,n=5)细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶抑制活性和人体中持续流感病毒组制之间的关系尚未建立。有限的生化分析、细胞培养和动物模型数据显示帕拉米韦和奥司他韦的抗病毒活性有协同作用。尚无数据显示帕拉米韦与扎那米韦有协同作用。在鼠流感A型病毒感染模型中，帕拉米韦与奥司他韦联合用药显示抗病毒活性增强，但其临床意义尚不清楚。耐药性：尚无帕拉米韦耐药性的临床数据。细胞培养研究中发现，帕拉米韦耐药株
15、流感病寿AWSN33(H1N1)的特征是H275Y基团。表达奥司他韦耐药相关性H275Y基团的A型HINI临床分离株亦显示对帕拉米韦耐药。已经在使用奥司他韦的患者的2009H1.N1.中发现了H275Y基团。至2009年9月5日，治疗和未治疗患者临床分离株的耐药率H275Y(A/H1.NI)和R292K(H2N2)分别使对帕拉米韦的敏感性下降了1、4.8、Ioo和80倍；扎那米韦耐药基团E119V(H4N2)E119D(H4N2hEII9G(H4N2)和R152K(B)分别使对帕拉米韦的敏感性卜.降了1、33、2和400倍。生化分析中对帕拉米韦抑制作用的敏感性与临床有效性之间的关系尚未建立。毒
16、理研究靶器官毒性：在家兔和大鼠研究中，可见与肾相关的毒性反应，包括肌酊增加、A1.T和AST增加、血液学异常(包括红细胞计数下降)。动物中观察到的毒性反应在人体易于监测。基于有限的数据，尚未发现实验室检查异常(包括可能与帕拉米韦有关的蛋白尿和其他肾脏异常)的剂量相关性。遗传毒性：帕拉米韦Ames试验、CHO染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠和家兔生育力及发育研究中均未见致畸作用。与人静脉注射600mg剂量下的系统暴露量(AUC=90g-hm1.)相比，大鼠和家兔静脉给药帕拉米韦的暴露量分别为人的8.4倍和1.5倍。妊娠家兔静脉给予帕拉米韦200mgkg,可导致严重的母体毒
17、性(剂量限制性肾病)，以及与母体毒性相关的流产率增加和胚胎毒性。家兔被认为是敏感动物，在非妊娠家兔的一般毒性研究中亦发现了肾脏毒性。与人静脉注射600mg剂量下的AUC(9OUg-hm1.)相比，非妊娠家兔肾脏毒性的安全范围小于1在妊娠大鼠中，帕拉米韦剂量达600mgkg未导致明显的母体毒性或胚胎毒性。大鼠在妊娠第第6至17天，经静脉连续输注帕拉米韦24h,剂量为50、400、IOOomgkg日，每日1次。与帕拉米韦有关的主要毒性反应为胎仔肾乳头缩小、输尿管扩张和巨输尿管症。药代动力学1、吸收(血浆中浓度)(1)成人健康成年人各10例分别使用150mg.300mg.600mg的单次点滴静脉注射
18、时的血浆中浓度如图1所示，单次/重复点滴静脉注射时的药动学参数见表4。CmaX及AUC为用量按比例增加，平均滞留时间（MRT）约2小时，帕拉米韦迅速消失。重复给药时的体内动态几乎与单次给药时相同，未发现蓄积性。O481216图1.单次给药时血浆中药物浓度表4.药动学参数给药量n单贻药（mg）Cmax(gm1.)AUC0-(ghrm1.)C1.X1.(1.hr)MRT(hr)VSS派2(D1501010.951.9820363.717.581.32.060.230.547.243001020.5Z0843.667.8S7.020.9423503836.365.46001044.227.0096.
19、6711.416290.752220.3136.4514.29给药量（mg）n重视给药（第6天）Cmax(gm1.)AUCo景3(ghrm1.)C1.XI(1.Zhr)150104271.4219.362.957.921.04300104.560.8344.636.466.880.94X1：机体总清除率派2：稳态分布容积派3:稳态的给药间隔（24小时）后的AUC（2）幼儿患者（国外文献）给幼儿患者115例（4个月15岁）进行10mgkg（体重60kg以上者为600mg）的单次静脉滴注时，在滴注结束后4小时内的血浆中浓度（185点）如图2所示。另外，采用能够检测血浆中浓度的全部297点进行了群体
20、药物动力学分析，所获得的药动学参数如表5所示。上中间值（最小值-最大值），采用基于群体药物动力学分析软件Nonmemor的药动学参数的贝叶斯估计值。（3）肾功能障碍者血浆中浓度（国外文献）1）根据以日本人健康成年人和流感患者，以及外国人健康成年人，肾功能障碍者以及健康老龄者为对象进行的临床试验，在所获得的332个受试者中，对其中的3199点的血浆中浓度进行了群体药物动力学分析。作为对于帕拉米韦的药物动力学（C1.）的影响因素，肾功能障碍的程度（CCr）对药物动力学的影响很大，所以，必须考虑与CCr相适应的给药量调整。对肾功能障碍者组进行剂量调整时（相当于300mg剂量）的血浆中浓度模拟如图3所
21、示。各个肾功能障碍者组的剂量调整时的Cmax以及AUC如表6所示。(Ccr=20).50ng (Ccr=40), 1009g (Ccr=60).300ag (CcraIOO). 300br(nga1.)IOOOOOm浆中浓度1000010001000122436486072（hr）时何图3肾功能障碍者组的剂量调校时（相当于30Oeg剂&的血浆浓度模现图3.肾功能障碍者组的剂量调整时（相当于300mg剂量）的血浆浓度模拟表6.肾功能障碍者组剂量调整时的Cmax与AUC*1Ccr(1.in)相力于30Omg剂量相当于60Omg剂量给药量J(g1.)AuC(shr1.)给药量CG(g-z1.，AUC
22、，八(gr1.)I0Ccr30504.74(3.19-7.47)372(21.4-87.3)IOO9.42(6.41-14.6)75.745(42.9-173.3)30Ccr501009.24(6.29-14.3)317(23.(H50.4)20018.5(12.6-28.3)67.8(45.8-102.4)50WCCr8030027.0(18.6-40.9)60.2(41.3-87.8)60054.0(37.1-81.4)119.O1.S(83.2-175.1742)80Ccr14030026.0(18.1-38.6)36.4(26.1-52.9)60051.814(36.00-76.8)7
23、2.3(51.5-104.9)n中间值（90%预测范围），采用基于群体药物动力学分析软件NoNMEM的药动学参数的模拟结果2）对包括肾功能障碍者在内的22例采用2mgkg（非批准用量）的单次静脉滴注时的血浆中浓度见图4,药动学参数如表7所示。结果显示，随着肾功能的降低，帕拉米韦从血浆中的消失延迟，AUC增大。时间图4.单次给药时的血浆中浓度（肾功能障碍患者）表7.药动学参数Ccr(r1.min)nCmax(ugm1.)AC0-(ughrm1.)C1.(m1.min)Ccr30513.22.9113741.121.14.683OCcr5O61373.7810831226.853550Ccr806
24、12.82.8626+3.181089.90（4）血液透析患者（国外文献）对6例血液透析患者进行2mgkg（非批准用量）的单次静脉滴注时的血浆中浓度如图5所示。滴注开始2小时后至4小时，通过血液透析，血浆中浓度约降低到1/4。时间图5.单次给药时的血浆中浓度（血液透析患者）老龄者（国外文献）对健康老龄者（65岁以上）20例、健康非老龄者6例进行了4mgkg（非批准用量）单次静脉滴注时的药动学参数如表8所示。老龄者的AUC约为非老龄者的1.3倍，但是Cmax类似。表8.药动学参数nCmax(ugm1.)AUCO-12hr(ughrm1.)老龄者2022.654.8261338.79非老龄者620
25、.493.9146204.462、分布人体内帕拉米韦的平均分布容积（VSS）单次给药约为301.,连续给药约为171.o对大鼠和小鼠的研究显示，帕拉米韦在组织分布广泛，各组织中药物在2分钟可达最大值，其中肾含量最高；药物分布到体内各个组织后消除也较快，无组织蓄积现象。对大鼠按照14C-帕拉米韦24mgkg进行单次静脉注射给药的时候，所有的组织中的放射性浓度在给药5分钟后达到最高浓度。同时，作用部位的肺和气管也显示了良好的分布，主排泄脏器的肾脏确认有更高的分布。所有的组织中放射性浓度均在给药48小时后降低到定量极限以下，显示了在组织中蓄积性和残留性很低。另外，也显示出对脑内的转移性很低。帕拉米韦
26、与人、犬、大鼠血浆的蛋白结合率较低，体外试验的平均结合率均在10%30%范围内。根据文献，静脉滴注帕拉米韦时，上呼吸道分泌液中的药物浓度随着给药量的增加而增大。在上呼吸道分泌液中，与血浆中相比，确认AUC有3%9%发生了转移。另外，在给药40Omg时的咽部分泌液以及鼻腔分泌液中的浓度为最高浓度，分别平均为930和1210ngm1.0人体血清蛋白结合率，在1IOog/m1.的浓度范围时为0.3%1.8%。3、代谢排泄帕拉米韦不经肝脏代谢，以药物原形主要经肾由尿排泄。对健康成人10例进行150mg、30Omg的单次和连续5日静脉滴注时，在血浆及尿中未检出代谢物，仅检出了原型。（2）对健康成人各10
27、例分别进行15Omg、30Omg、60Omg的单次静脉滴注时，给药开始后24小时内的尿中排泄率（平均值）为72.2%82.3%,6天重复给药时的总给药量的尿中排泄率（平均值）为70.9%73.4%。根据文献在体外试验中，帕拉米韦对主要的人体肝细胞色素P450（CYP）酵素的CYP1A22A6、2C9、2C19、2D6、2E1以及3A4未显示抑制作用，对CYPIA2、2A6、2C9、2D6以及3A4未显示诱导作用。另外，帕拉米韦不属于P-糖蛋白的基质，所以也未显示P-糖蛋白的抑制药物转运。【贮藏】遮光、密闭，25C以下保存。【包装】钠钙玻璃瓶，IOOm1./瓶/盒。【有效期】IoOmI:帕拉米韦（按J5H28N4O4计）03g与氯化钠0.9g36个月IOOm1.:帕拉米韦（按C1.SH28N4O4计）015g与氯化钠0.9g24个月【生产企业】企业名称：广州南新制药有限公司
