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1、慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）I摘要I为了规范和更新慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合我国的实际情况，更新形成了慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）。以更广泛进行筛查、更积极预防和抗病毒治疗为原则，为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南，并分别于2010年、2015年和2019年1进行了更新。近3年
2、来,国内外有关慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染的基础、临床和新药研究都取得了重要进展。根据世界卫生组织（WoHdHea1.thOrganiZation,WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标，届时慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）新发感染率要减少90%、死亡率减少65%、诊断率达到90%和治疗率达到80%2o为更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅度提高CHB的诊断率和治疗率（目前我国仅分别为22%和15%3）,从而减少相关的死亡率，再次更新本指南。本指南的修改过程遵循国内外权威学术组织制订临床指南的基本程序，主
3、要依据已发表的临床研究证据（诊疗方法的有效性和安全性等），并结合公共卫生（疾病负担和健康危害等）以及卫生经济学（诊疗方法的价格及成本效果比等）等方面的考量。每条推荐意见所依据的证据级别和推荐强度并不完全相同，对于某些缺乏足够临床研究证据和尚未达成共识的问题，不做具体推荐。本指南旨在帮助临床医师在CHB的预防、诊断和治疗实践中做出合理决策，但并非强制性标准，也不可能包括或解决CHB诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床研究证据、仔细考量患者病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。本指南中的证据等级分为
4、A、B和C3个级别，推荐强度分为1和2两个级别，见表1(根据GRADE分级修订)。本指南涉及的相关术语，见附录表1。表1推荐意见的证据等级和推荐强度级别详物说明证据等级高质St(A)进步研究不大可能改变对该砰估结果的倡心中等质BHB)进一步研究有可能对该评估结果的信心产生束要影响低质St(C)进一步研究很”可能影响该评估结果,且该评估结果很可能改变推荐强度强推荐(I)充分考虑到证据的所用.患苕可徒的预后及预防、畛断和治疗效果.有较高的成本效益比弱推荐(2)证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的意见可能公有较差的成本效益比等,更帧向于较低等级的推荐附录表1术语序号术语名诩解群1慢性HB
5、V总染HBSAg和/或HBvDNA阳性6个月以上2CHB由HBV持续屐染引起的肝IK慢性炎症性疾病3HBV再激活(HBVreactivation)HBSAg阴性/抗HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时,HBVDNA较基线升嘉2Iog1.0IUm1.或珞线HBVDNA阴性者转为IH性.或HBSAg由阴性转为阳性4HBeAg阴转(HBegc1.earance)Bttt1.IBeAg阳性的患HBeAg消失5HBeAg血清学转换(HBeAgseroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗HBe出现6HBsAgB1.H(IIBsAgc1.earance)既往HBsAg阳性的
6、患者HBSAg消失7HBSAg血清学转赖(HBsAgseroconversion)既往HBsAg阳性的患音HBSAg消失.抗HBs出现8病毒学突破(viro1.ogicbreakthrough)核甘(酸)类似物(nuc1.eosiienuc1.eotigJUm1.或转阴性后又转为阳性.并在1个月后以相同试剂重复检测确证,可有或无A1.T升高9病毒学纪发(viro1.ogicre1.apse)荻福病毒学应答的患者停药后,间隔I个月2次检酒HBVDNA均2XIO1IU/m1.10耐药(drugresistance)在抗病港治疗过程中.检测到与HBV耐药相关的国因突变,称为氐因型耐药(genotyp
7、icresistance),体外窠脸刷示,抗病毒药物敏感件降低，升。基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypicresistance)续表序号术语名词解样11临床治愈(c1.inica1.cure)又称功能性治意.停止治疗后HBSAg持续阴性.伴或不伴抗-HBS出现,HBVDNA低于最低检测下限,肝脏生物化学指标正常.肝细胞核内可能仍存在CCCDNA12完全治愈(comp1.etecure)又称病毒学治愈，停止治疗后HBSAg持续阴性.伴或不伴抗HBs出现,HBVDNA低于显低检浏下果,肝脏生物化学指标正常.网时肝细胞核内的CCCDNA被清除注:HBV：乙型肝炎病毒ICHB：慢性乙型肝炎,
8、HBeAg：乙型肝炎e抗原，HBsAg：乙型肝炎S抗原m1.T：内氨酸转覆厮CeCDNA：共价闭合环状DNAI流行病学和预防I1 .流行病学：HBV感染呈世界性流行。据WHO报道，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%,约有150万新发HBV感染者，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌（hepatOCe1.1.U1.arCarCinOma,HCC）等相关疾病4。受到HBV感染发生年龄等因素的影响，不同地区HBV感染的流行强度差异较大。西太平洋地区为中流行区，2019年一般人群HBsAg流行率为5.9%,约有14万新发HBV感染者，1.16亿慢性感
9、染者，47万人死于HBV感染相关并发症4o2014年中国疾病预防控制中心（CenterforDiseaseContro1.,CDC）调查结果显示，我国129岁人群的HBsAg阳性率为2.94%,5岁以下儿童为0.32%50根据PoIariS国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例602 .传播途径：HBV经母婴、血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）和性接触传播。在我国以母婴传播为主，占新发感染的40%50%；7,多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和/或体液传播。母亲的HBVDNA水平与新生儿感染HBV风险密切相关，母亲HBeAg
10、阳性、HBVDNA水平高者更易发生母婴传播I8J0成人主要经血液和性接触传播，包括输注未经严格筛查和检测的血液和血制品、不规范的血液净化、不规范的有创操作（如注射、手术及口腔科诊疗操作等）和无防护的性行为等。HBV也可经破损的皮肤或黏膜传播，如职业暴露、修足、文身、扎耳环孔、共用剃须刀和牙具等910oHBV不经呼吸道和消化道传播。因此，日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作（包括共用计算机等）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBVo流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播10o3 .预防（1）保护易感人群:接种乙型肝炎疫苗是
11、预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和成年高危人群11。乙型肝炎疫苗全程需接种3齐J,按照0、1、6个月的程序，即接种第1剂疫苗后，在第1个月和第6个月时注射第2剂和第3齐U。接种乙型肝炎疫苗越早越好。新生儿接种部位为上臂外侧三角肌或大腿前外侧中部肌内注射；儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。新生儿乙型肝炎疫苗的接种剂量：重组酵母乙型肝炎疫苗每剂次10g,不论母亲HBsAg阳性与否12oHBSAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunog1.obu1.in,HBIG）,并在不同
12、部位接种乙型肝炎疫苗13o即使进行主动和被动免疫，仍有约5%10%HBeAg阳性且HBVDNA高水平母亲所生婴儿发生HBV感染，其危险因素包括母亲HBeAg阳性、HBVDNA高载量、准种特征和HBX基因特征I14-15joHBeAg阳性母亲或7月龄时低抗HBs水平的儿童，应在2岁前及时加强免疫注射，而不要等到其抗HBs阴转再加强免疫注射160成人乙型肝炎疫苗的接种剂量：对成人建议接种3剂20g重组酵母乙型肝炎疫苗或20g重组中国仓鼠卵巢（ChineSehamsterovary,CHO）细胞乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60Ug）或剂次；对0、1、6个月程序无应
13、答者可再接种1剂60g或3剂20g乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接种程序后12个月时检测血清抗HBs。如仍无应答，可再接种1剂60g重组酵母乙型肝炎疫苗。未感染过HBV的妇女在妊娠期间接种乙型肝炎疫苗是安全的17。除按常规程序接种外，加速疫苗接种程序（0、1、2个月程序）已被证明是可行和有效的9。（2）管理传染源：对首次确定的HBSAg阳性者，如符合传染病报告标准的，应按规定向当地CDC报告，并建议对其家庭成员进行血清HBSAg、抗-HBS和抗-HBC检测，对易感者接种乙型肝炎疫苗。HBV感染者的传染性高低主要取决于血液中HBVDNA水平，与血清丙氨酸转氨酶（a1.anineaminotrans
14、ferase,A1.T）、天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase,AST）和胆红素水平无关。应该在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查和医疗活动中，积极检测HBV感染标志物，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。慢性HBV感染者应避免与他人共用牙具、剃须刀、注射器及取血针等，禁止献血、捐献器官和捐献精子等，并定期接受医学随访；其家庭成员或性伴侣应尽早接种乙型肝炎疫苗。（3）切断传播途径：大力推广安全注射（包括取血针和针灸针等针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具应严格消毒。若性伴侣为HBsAg阳性者，
15、应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣的健康状况不明时，应使用安全套，以预防HBV和其他血源性或性传播疾病。对HBSAg阳性的孕妇，应尽量避免羊膜腔穿刺，以保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1:对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早接种IOHg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗（A1.）o危重症新生儿，如超低体质量儿（1000g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗（A1.）o推荐意见2：对HBSAg阳性或不详母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早注射一剂次IOO1.UHB
16、IG,同时在不同部位接种IOHg重组酵母乙型肝炎疫苗。在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗(A1.)o建议对HBsAg阳性或不详母亲所生儿童，于接种第3剂乙型肝炎疫苗后12个月时进行HBSAg和抗-HBS检测。若HBSAg阴性、抗-HBS1Om1.U/m1.,可按0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙型肝炎疫苗；若HBSAg阳性，为免疫失败，应定期监测(A1.)o推荐意见3：HBSAg阳性或不详母亲的早产儿、低体质量儿(HBVDNA,36个月后复查(A1)。(3)如接种过乙型肝炎疫苗并有应答者，且已知抗-HBS阳性(抗-HBS10m1.m1.)者，可不再注射HB1.G或乙型肝炎疫苗。如未
17、接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBSHBeAg病毒聚合酶和HBX蛋白。HBV的抵抗力较强，但65C中IOh、煮沸Iomin或高压蒸汽均可灭活HBV0环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV通过肝细胞膜上的钠离子牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodiumtaurocho1.atecotransportingpo1.ypeptide,NTCP)作为受体进入肝细胞18o在细胞核内以负链DNA为模板形成共价闭合环,犬DNA(cova1.ent1.yc1.osedcircu1.arDNA,cccDNA)。cccDNA难以彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。以C
18、CCDNA为模板转录而成的前基因组RNA（pregenomeRNA,pgRNA）可释放入外周血，血清HBVRNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性有关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，HBV整合被认为与HBSAg持续表达和HCC发生密切相关（19-20oHBV至少有9种（A型至I型）基因型和1种未定基因型（J型）121o我国以B基因型和C基因型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关。HBV突变率较高，逆转录酶区的突变多与核甘（酸）类似物nuc1.eos（t）ideanaIogues,NAs耐药有关，前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急性肝功能衰竭和HCC
19、有关22oI自然史及发病机制I1 .自然史：HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中感染HBV时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%I23,而成人HBV感染慢性化风险5%I24Jo慢性HBV感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征等进行综合考虑。为便于理解，一般将慢性HBV感染划分为4个期12526,即HBeAg阳性慢性HBV感染（也称免疫耐受期、慢性HBV携带状态）、HBeAg阳性CHB（也称免疫清除期、免疫活动期）、HBeAg阴性慢性HBV感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性HBSAg携带状态）和HBeAg阴性C
20、HB（也称再活动期），见表20表2慢性HBV感染H然史分期项目HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期、慢性HBv携带状态）HBeAg阳性CHB（免疫清除期.免疫活动期）HBeAg用性慢性HBV感染（非活动期.免疫控制期.非活动性HBSAg携带状态）HBeAgfiHttCHB(再活动期)HBsAg(IUZmI),+2IOt+-+A1.T正格值上限持续或反复升高V正常值上限持续或反复升高肝脏病理学无明显炎症坏死和纤维化有明显炎症坏死和/或纤无或仅有轻度炎症，可有不有明显炎症坏死和/或纤维化同程度的纤维化维化注：HBV：乙型肝炎病毒，HBsAg：乙型肝炎S抗原，HBeAg：乙型肝炎e抗原,CHB：
21、慢性乙型肝炎,A1.T：内氨酸转旗的但是，以下三点值得注意：一是尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定，目前所采用的病毒学、生物化学及组织学指标也难以对所有的感染者进行明确分期。二是并非所有的HBV感染者都会序贯出现这4期。例如，青少年或成年时期感染HBV,多无既往所称“免疫耐受期，而直接进入既往所称“免疫清除期；HBeAg阴性CHB可以从HBeAg阳性CHB直接发展而来，而并不一定经过“非活动期。三是慢性HBV感染的自然史分期名称与临床诊断名称、CHB抗病毒治疗的适应证并不完全一致。HBeAg阳性CHB患者可出现自发性HBeAg血清学转换，年发生率
22、约为2%15%。年龄40岁、A1.T升高、HBV基因A型和B型者发生率较高i27jOHBeAg血清学转换后，每年约有0.5%1.0%发生HBSAg清除。研究显示，HBSAg转阴IO年后，约17.8%的患者血清HBVDNA仍为阳性28。50岁、或已有肝硬化、或合并HCV或丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV）感染者，即使HBsAg消失，仍有发生HCC的可能性29-30O未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%10%,危险因素包括宿主（年龄较大、男性、发生HBeAg血清学转换时40岁、A1.T持续升高），病毒（HBVDNA2OOOIU/m1.、HBeAg持续阳性、C基因型），
23、合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝损伤因素（如嗜酒或肥胖等）3132。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%5%,失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%31o非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为02%1.0%I：31-33。肝硬化患者HCC年发生率为3%6%。年龄40岁、男性、肝硬化、有HCC家族史、HBV高水平复制、饮酒、吸烟、合并糖尿病、肥胖、接触黄曲霉毒素等均与HCC高发相关31,34-350值得注意的是,部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBVDNAA1.T水平及组织学均难以明确归于以上4期，在文献中被称为“不确定期慢性HBV感染者，约占28%55%36-3
24、8。所谓“不确定期患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。主要包括不能明确区分HBeAg阳性慢性HBV感染者与HBeAg阳性CHB患者，以及不能明确区分HBeAg阴性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者。相较于真正的慢性HBeAg阳性感染者（也称免疫耐受期）或HBeAg阴性的HBV感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗36o本次指南修订后，对自然史划分标准更加明确，所谓“不确定期患者的比例会大幅度减少，更有利于扩大抗病毒治疗人群。2 .发病机制：慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起
25、的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。非特异性（固有）免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，并启动后续特异性（适应性）免疫应答39-40oHBV可依托自身HBeAg.HBX等多种蛋白质成分，干扰多种信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞（mye1.oiddendriticce1.I,mDC）和浆样树突状细胞（p1.asmacytoiddendriticce1.1.,pDC)频数降低，且mDC成熟障碍，PDC产生干扰素能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱
26、生HBV特异性T淋巴细胞的能力下降，不利于病毒清除41OHBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用42。CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导受HBV感染的肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素Y抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制43。慢性感染时，HBV特异性T淋巴细胞易凋亡，增殖能力和产生细胞因子能力均显著降低，从而形成功能耗竭，这可能是导致HBV持续感染的机制之一44O目前认为，HBSAg特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和/或功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因450四I实验室检查I1 .HBV血清学检测：传统HBV血清学标志物包括HBSAg、抗HBs、HBeAg、抗
27、HBe、抗-HBC和抗-HBCIgM。血清HBsAg可由cccDNA转录的mRNA翻译产生，也可由整合入宿主基因组的HBVDNA序列转录翻译而来。HBSAg阳性表示HBV感染。抗HBs为保护性抗体，其阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗HBcIgM阳性多见于急性乙型肝炎，而慢性HBV感染急性发作也可呈低水平阳性；抗-HBC总抗体主要是抗HBcIgG,只要感染过HBV,不论病毒是否被清除，此抗体通常为阳性。HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素(peginterferon-,Peg-IF
28、N-a)治疗。2 .HBV病毒学检测(I)HBVDNA定量：主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。HBVDNA定量采用实时定量聚合酶链反应法(po1.ymerasechainreaction,PCR),随着检测试剂灵敏度的提高，目前定量下限可达1020IUm1.甚至更低。对筛查出的HBSAg阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的CHB患者，采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBVDNA,有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。(2) HBV基因分型：目前，可鉴定出至少9种基因型和1种未定型，一些基因型可分数种基因亚型。检测HB
29、V基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后I46O(3)耐药突变株检测：HBV可以在慢性持续性感染过程中发生自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导而产生病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降47O推荐意见9:对HBSAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法(定量下限为1020IUm1.)(A1.)。3 .HBV新型标志物检测(I)HBVRNA定量：被认为与肝细胞内CCCDNA转录活性有关。有研究探讨了其与HBVDNA或乙型肝炎核心相关抗原(hepatitisBcore-re1.atedantigen,HBCrAg)联合在预测NAS停
30、药后复发风险的应用；是否可以作为替代指标反映NAS治疗中(病毒学抑制)或HBSAg消失后肝内病毒的转录活性仍有待探索48-54。(2) HBcrAg:是一种包含HBCAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内CeCDNA转录活性有关。有研究探讨了其在区分疾病分期及预测Peg-IFN-抗病毒疗效、NAS停药后复发和HBSAg消失、HCC发生风险等方面的应用I49,55-59。(3)抗-HBC定量：有研究显示，在未经治疗慢性HBV感染的患者中，A1.T正常或80IU/1.者肝组织炎症程度和抗-HBC定量水平呈显著正相关；治疗后抗-HBC定量水平的下降与肝组织炎症程度减轻同步变化6061
31、。抗HBc定量水平和肝组织纤维化程度正相关I62此外，有研究讨论了其在区分疾病分期、预测Peg-IFN-和NAS抗病毒疗效、停药后复发、预测慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic1.iverfai1.ure,AC1.F)临床预后等方面的应用63-6904 .血清生物化学检测(1) A1.T和AST：可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。对于长期病毒抑制但仍有A1.T升高者，应进一步分析其原因。(2)总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因包括肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者总胆红素可171mo1.1.,或每日上升17.1mo1.1.o应注意
32、鉴别其他原因所致胆红素异常，特别是Gi1.bert综合征引起的非结合胆红素升高和DUbin-JOhr1.Son综合征引起的结合胆红素升高。(3)血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等因素的影响。此外，还应注意鉴别蛋白丢失所致的白蛋白水平降低，如肾病综合征和蛋白丢失性肠病。(4)凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、凝血酶原活动度(prothrombinactivity,PTA)及国际标准化比值(internationa1.norma1.izedratio,INR)：反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重
33、要价值。(5)血清V-谷氨酰转移酶(-g1.utamy1.transferase,GGT)：正常人血清中GGT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。(6)血清碱性磷酸酶(a1.ka1.inephosphataseA1.P)：缺乏肝脏特异性,胆汁淤积刺激A1.P合成，其升高是否为肝源性需参考GGT或A1.P同工酶水平升高加以确认。(7)甲胎蛋白及其异质体1.3：是诊断HCC的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与A1.T和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析70O(8)维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白(PrOteinin
34、dUCedbyvitaminKabsenceorantagonist-,PIVKA-)：又名脱V皎基凝血酶原(des-carboxyprothrombin,DCP),是诊断HCC的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充71-72o五I肝纤维化无创检查技术I1.血清学标志物(1)AST和血小板比率指数(aspartateaminotransferasetop1.ate1.etratioindex,APRI)评分：APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HeV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：APRI=AST水平/AST正常值上限(Upper1.imitofnorma1.,U1.N)100/
35、血小板计数(109/1.),成人APRI22提示存在肝硬化，APRI1则排除肝硬化。AP8临床较易获取，具有简单、实用等优点，但研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低73-74。APRI结果的动态变化尚不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转以及临床结局74。(2)肝纤维化4因子指数(fibrosis4score,FIB-4)：FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：FIB-4=年龄(岁)AST(U1.)血小板计数(X1.O/1.)XA1.T(U/1.A,FIB-43.25可诊断肝纤维化和Metavir评分F3,F
36、IB-41.45排除MetaVir评分F375。FIB-4同样具有简单、实用等优点，但其动态变化不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转情况以及临床结局73o(3)其他指标：细胞外基质成分如透明质酸、In型前胶原肽、IV型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况；GGT-血小板比值、红细胞体积分布宽度-血小板比值均由常规检测指标组成76-77；血清高尔基体蛋白73(go1.gig1.ycoprotein,GP73)联合AST及GGT可反映中、重度肝脏炎症78J0血清壳多糖酶3样蛋白1(chitinase3-1.ike1,CHI31.1或YK1.-40)可预测A1.T正常或轻度升高患者
37、的中、重度肝脏纤维化79-81,但以上指标均缺乏可供临床应用的统一诊断界值。2 .肝脏硬度值测定(Iiverstiffnessmeasurements,1.SM)：1.SM主要包括基于超声技术的瞬时弹性成像(transiente1.astography,TE)、点剪切波弹性成像(pointshearwavee1.astography,p-SWE)和二维剪切波弹性成像(ZDshearwaveeIastography,2D-SWE),以及磁共振弹性成像(magneticresonancee1.astography,MRE)。MRE可更全面地评估肝纤维化程度，但由于其需要特殊人员、设备，价格较高，临
38、床未常规开展。TE应用最为广泛，能够比较准确地识别进展期肝纤维化和早期肝硬化，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者A1.T及胆红素水平等指标0TE用于CHB肝纤维化分期诊断可参考瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)82o我国多项临床研究表明，CHB患者抗病毒治疗26周TE显著下降，可能是由纤维化逆转和炎症消退的共同作用，TE结果的动态变化能否反映CHB患者抗病毒治疗后的纤维化逆转和临床结局仍需更多研究证实!83-850此外，抗病毒治疗后TE的诊断界值与治疗前有所不同，目前尚缺乏统一标准。近年来，TE测定的脾脏硬度值(SPIeen
39、StiffneSSmeaSUrements,SSM)被认为可以用来除外(50kPa)临床显著门静脉高压86,还可作为辅助手段进一步识别有高风险食管静脉曲张的患者。有研究发现，在达到病毒学抑制的乙型肝炎肝硬化患者中，1.SM20kPa血小板计数1501.(1.且SSM46kPa可除外高风险食管静脉曲张，免去胃镜筛查87OI影像学检查I影像学检查的主要目的是监测慢性HBV感染的临床疾病进展，包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象，发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断HCC88-89O1.腹部超声检查：腹部超声检查的特点是无创、价廉、实时显像，便于反复进行，为最常用的肝脏影像学检查方法
40、。可以观察肝脏和脾脏的大小、外形、实质回声，并能测定门静脉、脾静脉和肝静脉内径及血流情况，以及有无腹水及其严重程度，从而判断有无肝硬化及门静脉高压；能有效发现肝内占位性病变，对于监测和发现早期HCC至关重要。超声造影能更好地鉴别占位病变的性质。其局限性是图像质量和检查结果易受设备性能、患者胃肠道内气体和操作者技术水平等因素影响。3 .电子计算机断层扫描(computedtomography,CT)：CT主要用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，发现占位性病变并鉴别其性质；动态增强多期CT扫描对HCC的诊断具有较高的灵敏度和特异度。4 .磁共振成像(magneticresonanceimage,MR
41、I)：MRI无放射性辐射，组织分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝脏影像学检查。一般认为，动态增强多期MR1.扫描及肝脏细胞特异性增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位性病变的能力优于增强CT0I病理学检查I慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度，明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后、启动治疗和监测疗效提供客观依据。CHB的主要病理学特点是肝脏汇管区及其周围不同程度的炎症坏死和纤维化。汇管区浸润的炎症细胞以淋巴细胞为主，也可有少数浆细胞和巨噬细胞等；炎症细胞聚集常引起界板破坏而形成界面炎(IH称碎屑样坏死)。小叶内有肝细胞变性、坏死(点灶状、
42、桥接、融合性坏死)和凋亡，可见磨玻璃样肝细胞及凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。慢性肝脏炎症坏死可引起弥漫性细胞外基质的过度沉积即纤维化，表现为不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，MaSSon染色及网状纤维染色有助于判断肝纤维化程度及肝小叶结构紊乱。在肝纤维化的基础上，出现肝细胞结节性再生(假小叶结构)，伴不同程度血管改建，即肝硬化形成。免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBCAg的表达；核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBVDNA或CCCDNAo对于慢性HBV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际上常采用基于KnOde1.I、SCheUer评分系统基础上细化的Me
43、taVir或Ishak评分系统90-93,见附录表2和附录表3。其中F2为显著(significant)肝纤维化，F3为进展期(advanced)肝纤维化；我国沿用的评分系统为慢性肝炎分级(G04)、分期(S04)系统94o1.aenneC肝硬化分期根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密情况，将肝硬化(MetavirF4)细分为4A、4B和4C三期95o用计算机图像分析可以测定肝组织胶原染色切片的胶原面积比(co1.1.agenproportiona1.area,CPA)。基于双光子二次谐波技术的纤维化定量技术(qFibrosis)可以在未经染色的肝组织切片中对胶原面积及其形态特征进行自动化定量
44、分析96o我国学者提出的肝纤维化P-I-R分类，将IShakF3期以上肝纤维化分为进展为主型（P）、中间型（I）和逆转为主型（R）,有助于判断肝纤维化的组织学变化趋势970八I临床诊断I1 .慢性HBV携带状态：患者多处于免疫耐受期，年龄较轻，HBVDNA定量水平（通常2x1071.m1.）较高，血清HBsAg水平（通常1.1.4IUm1.）较高、HBeAg阳性，但血清A1.T和AST持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBSAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。2 .HBeAg阳性CHB：患者血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性,伴有A1.T持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（F2）o3 .非活动性HBsAg携带状态：患者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA阴性（未检出），HBsAg1.0001.m1.,A1.T和AST持续正常（1年内连
