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1、最新：以二甲双胭为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识(完整版)随着社会经济的发展和生活方式的改变，我国糖尿病的患病率已迅速攀升至11.2%,患病人数居全球首位，其中90%以上为2型糖尿病(type2diabetesme1.1.itus,T2DM)患者；目前糖尿病治疗的达标率低,糖化血红蛋白(g1.ycatedhemog1.obinAic,HbAic)7%的患者比例不足50%,而患者依从性较差，联合治疗过晚是其中的主要原因。血糖不达标是并发症发生的重要原因之一，1项纳入了34737例T2DM患者的大型队列研究结果显示，在新诊断且诊断后至少存活10年的糖尿病患者中诊断后第1年的HbAIC6.
2、5%与预后较差相关，以病程1年暴露期间HbAIC6.5%为参照，HbAIC6.5%与微血管和大血管并发症风险增加相关，HbAk7.0%与死亡率增加相关。因此,在糖尿病诊断后1年内的血糖控制情况与未来微血管和大血管并发症的长期风险直接相关，早期控制血糖达标(一般HbAc7%,个体化目标为HbAc6.5%)仍然是当前的主要任务。二甲双胭是国内外指南推荐的基础用药，但由于高血糖发生的机制复杂，随着T2DM的进展，单药治疗达标率低，多种药物联合治疗患者依从性差。因此，以二甲双服为基础的固定复方制剂(fixed-dosecombinationfFDC)成为联合治疗的重要选择，在T2DM管理中发挥重要作用
3、。为了增进临床医师对此类药物的了解，促进合理应用，国内相关专家成立了以二甲双服为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识编写组，对国内外文献进行检索，并基于临床实践，撰写了本共识，以期规范以二甲双胭为基础FDC的临床应用。降糖药物FDC应用优势和基本原则一.口服降糖药联合治疗的必要性为实现血糖达标,大多数T2DM患者需要口服降糖药物进行联合治疗。中国2型糖尿病防治指南（2020年版）推荐，当单药治疗血糖不达标时，应及时采用不同作用机制的药物联合治疗。对于血糖明显升高的新发T2DM患者，推荐两种降糖药物起始联合治疗。研究显示，我国超过50%的新诊断T2DM患者仅接受口服单药治疗。由于单药治疗无法
4、满足所有T2DM患者复杂的病理生理机制的要求，使血糖控制在起始治疗即不达标。VERIFY研究显示，平均HbA1.C6.7%的新诊断患者，与二甲双服单药治疗相比，早期联合治疗可显著降低T2DM患者的HbA1.C水平,提高HbAIC6.5%达标率，早期联合治疗能显著改善血糖控制,减少初始单药方案失败风险达49%采用早期联合策略，患者将获得额外2年的血糖控制时间，50%以上的患者获得持续5年的长期有效血糖控制，甚至获得更持久的血糖平稳；早期联合治疗在维持血糖控制或延缓疾病进展方面优于当前采用的阶梯治疗。随着T2DM病情的进展，60%以上的患者都需要2种以上药物的联合治疗。二联治疗方案已成为目前中国最
5、常用的口服降糖药物治疗模式。二、降糖药物FDC的优势将不同机制的降糖药物制成FDC已成为糖尿病治疗的重要趋势，FDC具有诸多优势。1.覆盖多重高血糖病因：T2DM复杂的病理生理机制以及本身进行性恶化的特性，决定了高血糖的原因涉及全身多个器官和组织的病理生理改变，包括胰岛细胞分泌胰岛素减少、胰岛a细胞分泌胰高糖素增加、肝脏肝糖产生增加、肠道肠促胰素效应减弱、肾脏葡萄糖重吸收增加、肌肉葡萄糖摄取减少、中枢神经系统功能障碍出现食欲失调、脂肪组织脂解增加等，单一机制的降糖药物难以长期维持理想的血糖控制。FDC可以覆盖多重病理生理机制和多个靶点，实现协同降糖。2 .简化治疗方案：中国T2DM人群具有胰岛
6、素抵抗明显、细胞功能差和肥胖患病率高等特点，这些高度的疾病异质性使得血糖控制难度进一步加大，往往需要多种、多次用药,而FDC可简化治疗方案。3 .促进合理用药：FDC可针对多重病因治疗，减少药物相关不良反应、服药次数和时间限制，降低心血管疾病风险，增强患者的治疗信心。与自由联合治疗方案相比，FDC疗效增加。4 .克服临床惰性：由于存在临床惰性等原因，临床医师经常未能为患者及时改变治疗方法、实现起始联合或强化治疗，这是导致患者血糖控制不佳的重要原因之一。FDC对于克服临床治疗惰性，尤其是针对联合治疗延迟的患者是更好的选择。5 .提高患者依从性：T2DM患者因往往合并多种共患疾病，需要每日服用多种
7、药物，导致漏服药物概率增加或依从性变差，而漏服降糖药物是影响血糖达标的重要原因之一。FDC降低用药方案的复杂性、减轻用药负担、减少给药频率，可提高患者治疗依从性和满意度，具有较好的成本效益。三.口服降糖药物FDC应用的基本原则1.作用机制互补，增强疗效，易于血糖达标，保护胰岛细胞功能，覆盖多重高血糖病因。2 ,药代动力学互不影响。3 .不良反应无叠加，并尽可能减少不良反应的发生。4 .考虑低血糖风险、对体重的影响和治疗花费。5 .考虑患者个体化降糖目标和简化治疗方案。6 .有助于提高治疗依从性和患者满意度。以二甲双肌为基础FDC的临床应用一.我国上市的以二甲双胭为基础FDC的种类及其特点二甲双
8、胭通过减少肝脏葡萄糖的输出，从而改善外周胰岛素抵抗。单独使用可有效降低T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，可使HbAic下降1.0%1.5%（去除安慰剂效应后）。不良反应主要是胃肠道不良反应，在肾功能不全时大量应用可能引起乳酸中毒。应用二甲双服的禁忌证包括：（1）肾功能不全：估算的肾小球滤过率45m1.mii（1.73m2）;（2）肝功能不全：丙氨酸氨基转移酶升高2.5倍；（3）严重感染、缺氧或接受大手术的患者。初次应用二甲双胭时，为避免胃肠道不良反应，应从小剂量起始，在餐中或餐后服用；接受含碘对比剂影像检查者，应暂时停用二甲双胭，在完成检查后48h复查肾功能稳定后方可重新服药；用药疗程超过5年
9、，伴有贫血和神经病变症状者需检测维生素B12水平，并于必要时补充。针对T2DM的不同病理生理机制，我国已上市5大类以二甲双服为基础的FDCz其具体成分及特征见表1.表1我国上市的以二甲双胭为基础降糖药物FDC的种类和临床获益种类及成分规格低血糖体重影心血管效应a肾脏效肝脏效代表药风险响ASCV心力衰应应物D竭DPP-4i/二甲双服FDC西格列汀二甲双服片西格列汀50mg+二甲双服500.850mg低中性中性中性中性中性利格列汀二甲双服片利格列汀2.5mg+二甲双胭500.850mg低中性中性中性中性中性维格列汀二甲双服片维格列汀50mg+二甲双服850、1000mg低中性中性中性中性中性沙格列
10、汀二甲沙格列汀5mg+二低中性中性潜在增加中性中性双服缓释片甲双弧500、1000mg;沙格列汀2.5mg+二甲双服1000mgSG1.T2i/二甲双服FDC恩格列净二甲双胭片恩格列净5mg十二甲双弧500mg低降低获益获益获益中性口塞嗖烷二酮类/二甲双服FDC叱格列酮二甲口比格列酮15mg+低中性潜在获益增加中性中性双服片二甲双服500mg马来酸罗格列酮二甲双胭片马来酸罗格列酮4mg十二甲双服500mg低中性不明确增加中性中性格列奈类/二甲双服FDC瑞格列奈二甲双服片瑞格列奈1、2mg十二甲双M500mg中等中性不明确不明确中性中性磺眼类/二甲双服FDC格列毗嗪二甲格列毗嗪2.5mg+高中性
11、中性中性中性中性双服片二甲双服500mg格列本格列本版高中性中性中性中性中性眠二甲2.5mg+双服片二甲双胭500mg;格列本版1.25mg+二甲双M250mg注：FDC为固定复方制剂；DPP-4i为二肽基肽酶IV抑制剂；SG1.T2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病。a所有FDC均未开展心血管结局试验，主要基于二甲双服外的单组分获得的心血管结局试验结果二、不同种类FDC的疗效、安全性及其适用人群()二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidy1.peptidaseIVinhibitorfDPP4i)/二甲双胭FDC1 .疗效：可兼顾空腹血糖和餐后血糖，不增加低
12、血糖风险，对体重影响中性或小幅减轻体重，胃肠道不良反应少。在既往未使用过降糖药物的T2DM患者(基线HbAic9.9%)中,西格列汀/二甲双服FDC组HbAic较二甲双胭组下降更为显著(HbAic分别下降了2.4%和1.8%),HbAIC7%达标率更高(分别为49.2%和34.2%),两组患者体重均下降1.6kg,低血糖发生率不增加，腹泻和腹痛的发生率明显低于二甲双麻组。在维格列汀/二甲双胭、沙格列汀/二甲双肌U利格列汀/二甲双服FDC的临床研究中也观察到相似的结果。DPP-4i二甲双服FDC建议使用人群：(1)新诊断T2DM患者，HbA1.C高于个体化目标1.5%或7.5%,用于早期联合治疗
13、或起始联合治疗。(2)二甲双服单药治疗HbAIC不达标患者的替换治疗方案。(3)现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数3次或存在低血糖发作，可以换用DPP-4i二甲双服FDC1特别是老年患者。(4)如果使用DPP-4i二甲双胭FDC治疗后血糖不达标，患者有超重或肥胖、高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosc1.eroticcardiovascu1.ardisease,ASCVD)、慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)、心力衰竭(heartfai1.ure,HF)等，建议加用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-g1.ucosecotranspor
14、ter2inhibitor,SG1.T2i)联合治疗；如果伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，建议加用睡嘤烷二酮类或泛过氧化物酶增殖体激活受体激动剂；如果空腹C肽1.1ng/m1.或低于实验室检查正常范围的最低值，建议加用基础胰岛素。2 .不良反应：较少，接受DPP-4i二甲双服FDC治疗的患者,胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双服单药治疗的患者相似。3 .禁忌证:(1)有二甲双胭使用禁忌证患者；(2)1型糖尿病;(3)对该类药物过敏者。4 .注意事项(1府HF高风险患者避免使用沙格列汀/二甲双服FDC;(2在急性胰腺炎发病期间避免使用此类FDC(3如HbAc6.0%,此类FDC剂量可以减为半量使用
15、。(二)SG1.T2i二甲双IyKFDC1.疗效：可协同降糖，同时减轻体重、降低血压、降低尿酸。恩格列净/二甲双胭FDC每日2次治疗24周,可以降低HbAIC达1.9%2.1%(基线HbA1.C为8.6%8.9%),HbAk5%的患者比例均优于恩格列净或二甲双服单药治疗。EMPA-REGOutcome研究结果显示,与安慰剂相比,恩格列净治疗使合并ASCVD的T2DM患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险下降14%,心血管死亡风险下降38%oEMPEROR-Reduced研究结果显示，纽约心脏协会心功能分级UIV级、左室射血分数440%的慢性HF患者（约50%伴糖
16、尿病），恩格列净治疗较安慰剂显著降低心血管死亡和HF住院的主要复合终点风险25%,降低首次和复发HF住院风险30%,降低肾脏复合终点风险50%oSG1.T2i二甲双服FDC建议使用人群：（1）合并ASCVD及高危风险，或伴有超重/肥胖、高血压、HF、CKD者，优先选择恩格列净/二甲双服FDCe（2）SG1.T2i二甲双服FDC治疗后血糖如不达标，可根据不同情况分别联合胰高糖素样肽-1受体激动剂（g1.ucagon-1.ikepeptide-1receptoragonist,G1.P-IRA）、DPP-4ix口塞嘤烷二酮类或泛过氧化物酶增殖体激活受体激动剂或基础胰岛素。（3）二甲双服单药治疗Hb
17、AIC不达标患者的替换治疗方案。2 .不良反应：（1）泌尿生殖系统感染，但多为轻、中度；（2）具有利尿作用，可能引起血容量不足（头晕、乏力、低血压等）；（3）胰岛功能较差或碳水化合物进食过少，可能引起血糖正常型酮症酸中毒。3 .禁忌证:（1）有二甲双胭使用禁忌证患者；（2）1型糖尿病;（3）泌尿生殖系统感染未治愈者；（4）血容量不足，血压偏低者，体重指数（bodymassindex,BMI）18.5kgr2者。4 .注意事项：（1）服用SG1.T2i二甲双胭FDC,除合并HF患者，每天应增加饮水量800-1000m1.,既促进排尿，又防止血容量下降，高血压患者血压1.1ng/m1.或大于正常参
18、考范围下限、非超重（BMI24kgm2）的T2DM患者。（3）二甲双胭单药治疗HbAIC不达标患者的替换治疗方案。（4此类FDC治疗后血糖如不达标根据不同情况分别联合G1.P-IRA.DPP-4i.SG1.T2i或基础胰岛素。2 .不良反应：（1）水肿、体重增加；（2）极少数患者与骨折、HF风险增加有关。3 .禁忌证：（1）有二甲双服使用禁忌证患者；（2）HF:纽约心脏协会心功能分级II级及以上；（3）严重骨质疏松和有骨折病史的患者。4 .注意事项：（1）与胰岛素联用时，低血糖风险增加，注意调整减少胰岛素剂量；（2）用药后如发生水肿，可减少钠盐摄入，必要时使用螺内酯和SG1.T2i改善水肿，严
19、重水肿不消退时考虑停药；（3）用药后新发HF者应考虑停药。（四）格列奈类/二甲双肺FDC1.疗效：随机对照试验结果显示，每天2次分别服用瑞格列奈（4mg）/二甲双胭（1OOOmg）FDC或罗格列酮（4mg）/二甲双胭（1000mg）FDC的降糖疗效和安全性相当。格列奈类/二甲双服FDC建议使用人群：用于空腹C肽1.1ng/m1.或大于正常参考范围下限、体型较瘦（BMI18.5kgm2）的T2DM患者。2 .不良反应：低血糖、体重增加。3 .禁忌证：（1）有二甲双胭使用禁忌证患者；（2）对格列奈类药物过敏者；（3）1型糖尿病或空腹C肽0.5ng/m1.的T2DM患者;（4）伴有急性并发症（酮症酸
20、中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况。4 .注意事项：（1）如果对二甲双胭无胃肠道不适反应，考虑在餐前即刻服用；（2）随餐用药，低血糖的风险和程度低于磺眼类药物；（3）不可与磺眼类药物合用。（五）磺眼类/二甲双腑FDC1.疗效：多中心、随机对照试验显示，格列毗嗪/二甲双服FDC组的HbAic降幅显著优于格列口比嗪组或二甲双胭单药组（HbAic降幅分别为1.3%、0.4%和0.2%）,格列口比嗪/二甲双胭FDC组HbA1.C1.1ng/m1.或大于正常参考范围下限、体型消瘦（BMI18.5kgm2）的T2DM患者。2 .不良反应：低血糖,体重增加。多中心、随机对照试验结果显示，格列毗
21、嗪/二甲双服FDC、格列口比嗪单药、二甲双服单药3组患者的体重分别下降0.3、0.4和2.7kg,格列毗嗪/二甲双服FDC低血糖发生率高于二甲双胭组（分别为12.6%和1.3%）3 .禁忌证：（1）有二甲双服使用禁忌证患者；（2）1型糖尿病或空腹C肽0.5ng/m1.的T2DM患者；（3）伴有急性并发症（酮症酸中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况；（4）严重肝、肾功能不全，对该类药物有过敏者。4 .注意事项：（1）从小剂量起始，谨防低血糖；老年人及肝、肾功能不全的患者更容易引发严重低血糖，应避免使用；（2）不可与格列奈类药物合用。降糖药物FDC在T2DM特殊人群中使用的注意事项一.
22、肝、肾功能不全患者1.对FDC中的任一组分存在禁忌证时，不能使用FDCo2 .单组分使用需要根据肝、肾功能调整剂量时，不适合使用FDCo3 .肝功能受损，尤其是血清转氨酶超过3倍正常上限、严重肝功能不全、失代偿期肝硬化等患者,避免使用FDCo二、老年人群1.使用FDC时，建议从小剂量开始，根据个体化治疗目标，逐步调整至合适剂量以控制血糖。4 .由于老年患者的估算的肾小球滤过率下降会降低肾脏对二甲双服的清除率，需注意监测肾功能并根据估算的肾小球滤过率调整剂量。5 .避免处方磺腺类/二甲双服FDC和格列奈类/二甲双胭FDCo三、特殊时期或特殊人群不推荐FDC用于1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年T
23、2DM、糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征、妊娠期和哺乳期妇女。四、围术期人群建议术前34d停用SG1.T2i二甲双服FDC1其他口服降糖药FDC应在计划手术当日早晨停药。若术后进食状况良好厕可恢复术前FDC治疗方案。综上，口服降糖药FDC的降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，更适合于HbAIC较高而需要早期联合治疗的T2DM患者。可以减少为了血糖达标而依靠单药增加剂量所带来的一些不良反应，降低治疗失败的风险；方案简便、减少药物种类，患者心理接受度高，有助于提高治疗依从性，改善长期临床结局；治疗费用降低，节约医疗成本。规范、合理、早期应用口服降糖药FDC,将有助于提升我国糖尿病患者的血糖达标率。未来，口服降糖药FDC将是糖尿病用药治疗的趋势，国际国内正在研发并上市三联FDC,如DPP-4iSG1.T2i二甲双胭FDC和非二甲双服的三联复方噫嘤烷二酮类DPP-4iSG1.T2i,随着更多三联FDC的上市，治疗方案化繁为简，有望使T2DM患者血糖达标率进一步提高，同时降低高血糖的不良代谢记忆效应和并发症的发生率,改善患者的预后结局。
