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1、血友病诊疗规范2023版血友病(HemoPhi1.ia)是伴随染色体X隐性遗传的出血性疾病，按缺乏的凝血因子不同扮为血友病A(血友病甲，FW1.缺乏症)和血友病B(血友病乙,FIX缺乏症)。在凝血酶促反应过程中,FWIa作为FIXa的非酶性辅因子，与F1.Xa按1：1结合，在Ca”及磷脂存在的条件下，激活FX生成凝血活酶。血友病A或血友病B由于F呱或FIX促凝活性减少导致凝血活酶生成障碍,凝血时间延长和出血倾向。欧美各国发病率约为(5-10)/10万，日本10.4/10万，我国1992年24个省市37个地区普查结果为2.72/10万，其中血友病A约占80%,血友病B约占15%20%【病因与发病
2、机制】FVaFK基因均位于X染色体，FJff基因位于染色体Xq28,磁基因位于染色体Xq26.3-27.2,均表现为伴性遗传且为隐性遗传特点，即女性传递，男性发病。若男性血友病患者与正常女性结婚,则女儿均为携带者,儿子全部健康;若女性血友病携带者与正常男性结婚,则儿子发病概率为50%,女儿有50%概率为携带者;若男性患者与女性血友病携带者结婚，其儿子与女儿均有50%发病的概率，未发病女儿为携带者;若男性患者与女性患者结婚，其下一代不论男女均为血友病患者。血友病A的发病机制是相应基因缺陷，缺陷类型主要为内含子22倒位、点突变、缺失和异常基因插入等。约70%的患者有阳性家族史,30%的病例无家族史
3、。重型患者中42%为内含子22倒位，其余的多为大片段缺失、无义突变、错义突变导致阅读框架移位等，中型和轻型血友病中86%为错义突变，多数突变的发病机制尚不完全清楚。基因缺陷致使FV1.合成障碍或FVM分子结构异常导致促凝活性降低，凝血功能障碍。FW在正常人血浆中的含量为01.mg1.,是含量最低的凝血因子。在血液循环中FVDI与血管性血友病因子(vWF)以复合物形式存在。F1.的生物活性通过FVM促凝成分(FW：O来实现。FMD的合成部位未完全阐明，但肝脏间质细胞、外周血细胞及某些淋巴细胞都有FVH1.基因的表达。血友病B的基因缺陷包括缺失、插入和点突变，导致FIX合成减少或变异型FIX合成所
4、致。F1.X在肝内合成，是维生素K依赖性凝血因子。血浆FIX水平为IOmg/1.,是FI的IOO倍。【临床表现】主要表现为异常出血、血肿导致的压迫症状或并发症。肌肉关节腔内出血、深部组织出血、创伤后过量出血是本病的特征性表现。肌肉出血多见于负重的肌肉群，可形成血肿，局部肿痛，活动受限。关节出血多累及负重或活动较多的大关节，急性期因关节腔及周围软组织出血致使局部红肿，活动受限，患者疼痛感明显。多数患者因反复关节腔出血致使血液不能被完全吸收,形成慢性炎症,滑膜增厚、纤维化,软骨变性及坏死,最终关节僵硬、畸形,周围肌肉萎缩,导致正常活动受限。骨膜下或肌腱、筋膜下出血会形成血友病血囊肿，常见部位为骨盆
5、和大腿。消化道及泌尿道出血也较为常见。颅内出血及硬脊膜下血肿不常见，多发生于外伤后，病死率高。深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织缺血甚至坏死,压迫神经可产生疼痛、麻痹等症状。口腔、喉、舌或颈部严重出血可引起窒息。皮肤、黏膜出血并非血友病的特征性表现,但由于皮下组织、口腔黏膜、牙龈、舌等部位容易受伤,故损伤后过量出血常见。创伤后异常出血也是血友病的主要表现，如拔牙、肌内注射等可导致持久的出血或渗血，可历时数天甚至数周。血友病B重型患者的比例较血友病A少，临床出血表现较轻，但部分携带者FIX活性明显低于正常，可有出血表现。【临床分型】血友病按照凝血因子活性水平进行临床分型。血友病A分型:重型，约
6、50%-60%患者为重型患者，其血浆中FVH：Cv1.%,常在2岁以前就有严重出血，甚至结扎脐带时出血不止，肌肉或关节自发性出血常见。中间型,FW：C为%5%,约占患者总数的25%-30%,起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节腔出血，但反复次数较少。轻型，约占15%-20%,FVDI:C为5%40%,出血多发生在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，自发性出血罕见，可以正常生活。血友病B的临床分型标准:分型标准及临床表现与同型血友病A相仿。但血友病B患者大多数为中型及轻型。【实验室检查】1 .筛选试验出血时间、血小板计数、凝血酶原时间测定均正常，活化部分凝血活酶时间
7、（APTT）在血友病患者可能会出现异常。APTT可以检测出FW:CV25%的患者。2 .纠正试验正常血浆经硫酸顿吸附后尚含有FVH.FXI,正常血清中含有FKFXIo如果患者APTT延长仅被硫酸顿吸附正常血浆纠正时，为FVD1.缺乏症;仅被正常血清纠正时，为FIX缺乏症；如二者皆可纠正，则为FX1.缺乏症。借此可将三种凝血因子缺乏加以鉴别。3 .确诊试验需进行FVU：C和FVD1.：Ag测定、FIX：C和FIX:Ag测定。在多数血友病患者中，血浆抗原水平与活性水平平行减少,但部分患者的抗原与活性水平不平行。通过检测FM1.抗原水平，将血友病A分为三类:血浆中无法检测到FW1.抗原，为交叉反应物
8、质阴性型（CRM-）；如果血浆中可以检测到抗原，且抗原和活性平行降低则称为交叉反应物质下降型（CRM-red）;另有约5%的患者血浆中可以检测到抗原,但活性降低程度大于抗原，称为交叉反应物质阳性型（CRM+）oCRM-者占血友病A的3/4左右，此类患者接受替代治疗后易于产生抑制性抗体；CRM+占5%,此类患者的发病主要是FWI:C结构和功能异常。90%的血友病B为CRM-,10%为CRM+。【诊断】I-男性患者（女性患者极其罕见），有或无家族史,有家族史者符合隐性遗传规律。4 .多数幼年发病，有肌肉、关节腔或深部组织出血，或手术、创伤后过量出血的表现。5 .实验室检查APTT延长，亚临床型可正
9、常，血小板计数、凝血酶原时间正常,FVIH：C或FIX：C减少。6 .排除继发因素所致相应的凝血因子减少。【鉴别诊断】血友病A与血管性血友病的鉴别诊断:后者为常染色体遗传性疾病，两性均可发病；出血好发于黏膜和内脏，很少累及关节腔及肌肉深部,罕见关节畸形,随着年龄增长出血症状减轻；实验室检查发现出血时间延长，血小板黏附率降低，多数患者的血小板对瑞斯托霉素无凝集反应,血浆中FV1.CZvWFiAg比例增高或正常,血浆中VWF数量减少或结构异常，而血友病A除FV1.H：C和FVDI：C/vWF:Ag比例降低外，上述其他实验室检查均正常。FX1.缺乏症:本病为常染色体隐性遗传疾病，两性均可发病，自发性
10、出血不多见，检测FXI:C可诊断。FVn或F1.X减少还见于合成减少、消耗增多的情况,如严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、抗凝治疗、长期广谱抗生素治疗、弥散性血管内凝血等。获得性血友病:非血友病患者体内出现FVDI或FIX抑制物导致相应凝血因子活性下降、凝血功能障碍，出现异常出血。抑制物多针对FVn。多发生于恶性肿瘤患者、自身免疫性疾病患者及围产期女性，约半数患者无明显诱因。获得性血友病患者血液中可检测到FVM抗体，是与血友病A鉴别的关键点。轻型血友病A患者需注意有无合并FV减少，同时检测APTT.PT有价值。【治疗】（-）预防治疗将血友病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位宣教，
11、使他们能正确地认识和对待疾病并和医务人员密切合作，避免创伤及较重的体力活动。尽量避免手术，如必须施行手术，术前应充分准备。出血时及时就医，禁止肌内或皮下注射,静脉穿刺后至少压迫5分钟以预防出血。禁服抑制血小板功能药物和促使血管扩张药物。预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗,是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，国际上尚无统一的标准方案。美国国家血友病基金会的医学专家委员会推荐对重型血友病患儿早期（12岁）进行预防性治疗,维持FWI:C或FK：C1.%o推荐剂量为:FW：25-40U（kg次），每周3次,FK：25-40U（kg次），每周2次。预防治疗能够减少严重出血发生、降低因
12、病致残、提高生活质量。（-）局部止血治疗若轻微损伤，可用明胶海绵、纤维蛋白泡沫、凝血酶、肾上腺素等配合局部压迫止血。若配制止血剂中含冷沉淀、凝血酶、氨基己酸，用于血友病A患者的局部止血治疗效果较好。（三）替代治疗是出血时最主要的治疗方法，目标是将FW.FK活性水平提高到足以止血水平;也是预防出血的手段，重症患者定期输注凝血因子,使其活性保持在一定水平,能降低严重出血、致残发生率。国内可选用的制剂包括重组FW1.及FK（rFW及rFK）,FVDI浓缩剂、凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）.冷沉淀制剂、新鲜血浆和新鲜冰冻血浆。治疗时首选重组产品,浓缩制剂其次，新鲜血浆因容量因素使用受限。以下简单介绍几
13、种制品的特点:rFW及rFIX：首先推荐使用的制剂。重组制品的功能特征、药代动力学等生化特征与血浆源性制品大致相同,病毒传播性疾病的发生大大降低,临床应用安全、有效;少数患者应用后可产生抗FV1.抗体但多数滴度不高，对诱导免疫耐受治疗反应良好。近年来针对重组凝血因子结构进行修饰的研发较多，目的在于提高疗效、降低免疫原性。近几年美国FDA先后批准多种聚乙二醇化重组FV1.上市，经过聚乙二醇化处理后rFVm在血液中半衰期延长，用于预防性治疗可降低出血频次，减少注射次数，在治疗出血方面同样安全有效。另外，重组凝血因子与FC片段的融合药物已经获批,rFVD与FC片段的融合蛋白（rFVDIFc）.rFI
14、X与FC片段的融合蛋白（rFKFc）先后应用于临床，半衰期延长、预防出血时使用频次明显降低。F呱浓缩剂:是从多份冷沉淀制剂中提取和制备得来，已灭活病毒。冷沉淀制剂:每袋20m1.冷沉淀制剂取自20Om1.新鲜血浆,约含有80U-100UFVM,冰冻保存于-20t以下,但室温下放置1小时活性将丧失5O%o适用于轻型和中型血友病A患者。具有效力大而容量小的优点。PCC:每瓶200U,相当于20Om1.血浆中所含有的因子IX,适用于血友病B。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆:新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含所有的凝血因子,五天内的储存血浆治疗仍可用于血友病B患者；单次最大安全输注剂量约为1015m1.kg,因受限于容
15、量因素单纯输注新鲜血浆和新鲜冰冻血浆难以使FVI:C或IUFK:C达到有效止血浓度，因此不作为常规治疗选择。输入FV1.D1.Ukg,FW活性可升高2%；输注FIXIUkg可提高活性1%“FVD1.体内的半衰期812小时，替代治疗一般需要812小时输注一次;FIX半衰期24小时，每24小时输注一次。（四）血友病患者的外科手术问题尽量避免手术。围手术期充分准备，大手术时术前数小时应开始补充凝血因子使之正常，术中可维持静脉滴注,术后监测至少2次d,使谷浓度达到足够止血的水平，替代治疗持续到创口完全愈合。（五）DDAVP（I-去氨基-8-右旋精氨酸加压素）抗利尿激素衍生物,有增加血浆内FV1.水平的
16、作用，静脉注射后可使FVHI：C及vWF：Ag增加23倍。适用于轻型血友病A和血友病A携带者。（六） 其他药物治疗抑制纤维蛋白溶解药物:与替代疗法合用有协同作用；部分轻型血友病患者在口腔小手术时应用疗效满意。常用药物如6-氨基己酸、氨甲环酸等。肾出血不宜应用，以免造成梗阻。达那瞠每日400600mg可提高呱因子活性水平。避孕药复方烘诺酮Img心连用12个月，可提高呱因子浓度，对血尿、深部组织血肿有一定疗效。（七） 基因治疗血友病是单基因病，病因明确;凝血因子可在多种细胞中合成，靶细胞选择余地大、治疗效果直观，有开展基因治疗可能。目前基因治疗依然处于研究阶段。（八）替代治疗的不良反应及处理抑制物
17、的处理包括控制出血和清除抑制物。血友病A患者反复输注FVJ1.后数周至数月内可产生抗FVD1.抗体，发生比例可高达30%。血友病B产生抗F1.X抗体者较少。急性出血时的治疗方法:抗体水平为低滴度者（抗体滴度5Bu）推荐使用FVM旁路途径药物rFWa和活化凝血酶原复合物浓缩剂（aPCC）rFVHa能在组织损伤部位发挥止血作用，单独使用rFWa治疗8小时以内关节腔出血、一般外科手术中急性出血、有抗体生成的血友病患者择期手术，可取得理想的疗效。通常剂量为90Ojigkg,每23小时一次，直至出血控制。关节腔出血和一般外科手术中急性出血平均注射23次可达止血。aPCC50IoOUZkg每6“2小时一次
18、，单次剂量不超过IOOUkg,每日剂量不超过200Ukgt,国外临床研究显示aPCC75Ukg静脉使用疗效与rFVHa疗效及不良反应均相当。rFVHa和aPCC诱导血栓形成依据尚有限,有血栓形成危险因素的患者用药需谨慎。另外重组猪FVm（ipFVJI）近年来也进入临床研究阶段。抑制性抗体滴度IOBU或抗猪FY1.抗体滴度高时,治疗难度较大，血浆置换或体外抗体吸附联合大剂量FM1.或FIX及免疫抑制治疗有效。诱导免疫耐受去除抑制物:抗体滴度显著升高的患者应同时诱导免疫耐受，主要药物为环磷酰胺、肾上腺糖皮质激素。单独应用免疫抑制剂作用有限，与输注凝血因子联合使用可抑制抗体形成,反复治疗后可诱发部分
19、免疫耐受性，使高反应者转成低反应者。临床上多在输入FVI或FIX后继以大剂量静脉丙种球蛋白、环磷酰胺，规则地输注FVD或FIX,多数患者可在23周内产生免疫耐受，抗体滴度下降。F1.X抗体阳性者输入大剂量FIX浓缩剂有诱发超敏反应的危险,并发肾病综合征亦可发生,成功地诱导免疫耐受仅占少数。有研究者使用抗CD20单克隆抗体诱导免疫耐受。艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，模拟FVMa的辅因子功能，同时桥接FKa和FX,使FX在没有F呱的情况下得以激活。国内已获批用于血友病A合并FVI抑制物患者的常规预防治疗。前4周给予负荷剂量3mgkg每周1次皮下注射，第5周起给予维持剂量1.5mgkg每周1
20、次。在艾美赛珠单抗用药前24小时停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，首选rFVHa治疗。因大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在时可能产生过量的凝血酶，发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加，应尽量避免同时使用aPCCo在艾美赛珠单抗预防期间也应避免使用PCC类药物。病毒感染:输注血制品存在乙型及丙型肝炎病毒、B19微小病毒、H1.V等感染的可能，重组凝血因子、灭活病毒血制品可避免病毒传播可能。血栓形成事件:大剂量使用PCC等制剂时，因其中含有部分已活化的凝血因子，治疗中有发生血栓形成的可能。溶血:FVn1.浓缩剂是从混合血浆中制备而来，其中混有抗A、抗B同型凝集素，大量输注FVJ1.浓缩剂有发生溶血的可能。反复多次输注FVn患者体内结合珠蛋白水平较低，可能是因为体内存在慢性亚临床型溶血。推荐阅读中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组.血友病治疗中国指南(2020年版)J.中华血液学杂志,2020,41(04)；265-271.
