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1、辅助生殖技术并发症诊疗规范近年来IVF-ET技术得到了越来越广泛的临床应用，在有效治疗不孕症的同时，也出现了一些并发症，特别是卵巢过度刺激综合征、高序列妊娠以及辅助生殖技术手术副损伤等。第一节卵巢过度刺激综合征一、概述卵巢过度刺激综合征(oyarianKyperstimu1.ationsyndrmezOHss)是一种人体对促排卵药物产生的过度反应，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、急性体液和蛋白外渗进入人体第三间隙为特征而引起一系列临床症状的并发症。目前，IVF-ET为增加ART的获卵率，提高妊娠率，常规应用超排卵技术。由于应用大量的外源性促性腺激素，导致多个卵泡同时发育，
2、OHss是最常见、最具潜在危险的并发症。其病理生理为促排卵后卵巢来源的血管活性因子导致全身血管通透性增加。临床表现为:卵巢囊性增大、腹胀、腹痛、恶心、呕吐，严重者可引起胸腹水、血液浓缩、血栓形成、肝肾衰竭，甚至危及生命。大多数OHSS病例的发生与注射促性腺激素进行卵巢刺激有关，也有散在报道发生在无卵巢刺激而自然受孕的早孕期及家族自发性OHSS病例，这些患者可能由于FsH受体的变异，导致对HCG的过度敏感。轻度OHSS患者仅有盆腔不适与恶心等自觉症状;中度患者出现呕吐、腹胀与腹水;严重患者甚至出现呼吸困难、少尿、血液浓缩与血栓。近年来，OHSS的发生呈上升趋势，越来越引起临床医务工作者的重视。二
3、、OHs的流行病学特点国内、外报道，卵巢过度刺激综合征在ART中的发病率为5%-10%,重度OHss发生率为0.1%-2%。目前大家认同的观点:年轻、BM1.数值小、PCOs或既往曾发生OHSS患者，是OHSS发生的高危人群；OHSS患者中37%有PCOs病史，重症OHSS患者中63%有PCOs病史;符合PCOs某些特征而未完全达到PCOs诊断标准的患者也是高危人群;基础1.H/FsH升高、高雄激素与OHSS发生也有关。与OHSS发生相关的继发因素包括HCG日的血清E2水平、卵泡数。文献报道，OHSS高危不孕患者中，38%血清雌二醇水平6000pgm1.的患者发生重度OHss,1.5%血清雌二
4、醇水平在3500-5999pgm1.的患者发生重度OHss,而3500pgm1.的患者未发生重度OHSs;获卵数15个的患者少有发生重度OHSS,1.4%获卵数达到16-20个的患者和22.7%获卵数超过20个的患者，发生了重度OHSs。OHss的发生与是否妊娠有关，在妊娠周期中，OHSS发生率比非妊娠周期高4倍；OHSS患者中妊娠的也较多，较非OHSS患者增高2-3倍。三、OHS的病因学研究尽管OHSS的确切发病机制尚未完全阐明，但OHSS的发生依赖于HCG的应用是明确的。OHSS有早发型和晚发型两种类型:早发型发生于HCG注射后3-7d,是外源性HCG促排卵时的急性反应，与卵巢对促性腺激素
5、反应过度有关，可以发生在非妊娠患者;晚发型发生于HCG注射后1217d,是由滋养细胞来源的内源性HCG引起的，仅在妊娠患者中出现，如果流产或月经来潮，OHSS症状可以自然痊愈，这种依赖HCG的特点成为预防OHSS措施的基础。OHss发生发展的关键在于卵巢高度刺激时毛细血管通透性增加，导致血管内液及蛋白向第三体腔转移，与HCG介导受刺激卵巢分泌血管活性物质有关。这些活性物质涉及肾素-血管紧张素系统(RAs).前列腺素、血管内皮生长因子(VEGF),血小板活化因子、肿瘤坏死因子(tumornecroSisfactorzTNF)等一些细胞因子和炎性介质如白介素-1(I1.-1)、I1.-2、I1.-
6、6、I1.-8等,这些物质中很多为血管前性，可能在卵巢的卵泡生成和黄素化过程的血管形成中起作用。(一)卵巢肾素.血管紧张素系统RAs中多种物质，包括肾素原、肾素、血管紧张素II及其受体，均在卵巢局部检测到其表达，并以自分泌、旁分泌方式调节卵巢功能。OHSS患者中黄体期血浆肾素活性与血管紧张素II水平显著高于自然周期以及超促排卵患者,OHss患者胸、腹水中血管紧张素H、肾素活性水平皆比血浆同期水平增高1.5-8倍。排卵前卵泡液中肾素原的水平较促性腺激素刺激后血浆中肾素原的水平高12倍，月经中期HCG刺激后肾素原的上升幅度与卵泡的数目有关。血浆肾素活性与OHSS的严重程度有直接关系。临床工作中尽管
7、对OHSS患者进行大量的治疗性扩容，但血浆肾素活性和醛固酮的浓度仍明显升高。测定重度OHss患者血浆和腹水中总肾素、活性肾素、肾素原、肾素活性和醛固酮水平，发现腹水中总肾素和肾素原浓度明显高于血液中。动物实验研究了OHSS的血流动力学状态和血管紧张素II的作用，发现应用ACE抑制药使OHSS发生率下降了30%-40%,提示ACE抑制药在人类OHSS的治疗中有一定的应用前景。(二)前列腺素有研究提出，前列腺素可能是OHSS的发病介质。肾中的前列腺素(PG)E2和PGI2通过拮抗血管紧张素和去甲肾上腺素的肾血管收缩作用，在重度OHss患者中对维持肾功能稳定起重要作用。目前已有学者尝试应用前列腺素合
8、成酶抑制药预防OHSS的体液转移，取得了一定的疗效。(三)血管内皮细胞生长因子(Vascu1.arendothe1.ia1.grWthfaCtor,VEGF)HCG引起的血管活性分子释放被认为是发生OHSS的主要原因，VEGF是肝素结合蛋白家族的一员，它是HCG中介物的主要代表，直接作用于内皮细胞诱导细胞增生和血管生成。在体内，VEGF是强有力的血管通透性介质，参与发育胚胎的血管发生和生长以及成人的有血管生成的组织，如子宫内膜的周期性生长和卵泡黄素化。免疫组织化学表明，VEGF在窦状卵泡和排卵前卵泡的颗粒细胞和透明带、黄体颗粒细胞和血管内皮细胞表达，可刺激包括卵巢在内的新生血管生成，作用于血管
9、内皮生长因子受体-2(VEGFR-2),导致血管通透性增加。为证实VEGF的卵巢来源，研究观察了注射HCG48h后大鼠的血管，发现在血管通透性增加的同时伴有卵巢VEGFmRNA表达增加，而肠系膜上的表达没有明显改变;同时卵巢切除的大鼠在促性腺激素治疗后血管通透性没有改变。近年来对VEGF如何导致血管通透性增加的分子机制的研究有了长足的进步，包括细胞间黏附蛋白和细胞骨架的改变等;现认为OHSS时HCG能够上调黄素化颗粒细胞(IUteiniZedgranu1.SaCH1.1.GC)VEGF的产生，VEGF使细胞间紧密连接蛋白减少，内皮细胞间连接松散，致血管通透性增加。（四）炎症介质与细胞因子白细胞
10、介素（I1.-1.、I1.-2、I1.-6、I1.-8）及肿瘤坏死因子（TNF-a）在重度OHss患者腹水中的含量较其他原因引起的腹水中显著升高，这些细胞因子可通过参与血管生成、趋化或黏附中性粒细胞等作用增加血管通透性，因而可能与OHss的发生有关。研究显示，中、重度OHSS患者取卵日卵泡液中I1.-6含量显著高于对照组，而且移植日血清中I1.-8也显著升高，提示此两种因子可作为早期预测OHSS发生的指标。OHss的发生是由于全身炎性因子的大量增加和中性粒细胞的激活，主要是C反应蛋白、白细胞等在HCG注射后显著升高，二者均提示急性炎症反应。同时，HCG对外周血单核细胞呈抑制效应，表明其可能通过
11、一种间接的机制导致OHss的发生，因此，推测HCG刺激卵巢产生和分泌一种至今尚不知道的介质，激活炎症过程，导致毛细血管通透性增加。（五）个体体质患者个体体质对促性腺激素的敏感性与OHSS的发生有密切相关性。近来对自发性OHSS发病机制的研究有了新发展，认为其可能与过量注射HCG或卵巢对HCG过度敏感引起卵巢内卵泡囊肿的高度黄素化反应有关。目前国外学者已在OHSS家系中发现FsH受体突变基因，证明其对HCG敏感性增强，可能是家族性OHSS的发病原因，但在医源性OHSS患者中并未检测到突变的FSH受体基因。总之，OHss的发生是一个多因素参与的复杂过程，确切发病机制仍不清楚。四、OHS的病理生理特
12、点OHss主要病理变化是急性毛细血管的通透性增加，体液大量外渗引起血液浓缩，有效血容量降低，从而加重血液高凝状态，影响微循环灌注，导致腹水、胸腔积液甚至弥漫性水肿;继发肾灌流量减少、近曲小管对盐和水分吸收增加，尿量减少，甚至无尿，同时可伴发肝、肾功能受损，水、电解质紊乱，血栓形成等，严重者可危及生命。OHss最重要的特征是双侧卵巢明显增大，卵巢出现明显的基质水肿，散布多个出血性卵泡和卵泡膜黄素囊肿、区域性皮质坏死和血管新生。另一个重要的病理特征是急性体液转移导致的腹水和胸腔积液，现普遍认为体液转移是毛细血管通透性增加的结果。研究发现，IVF卵巢刺激过程中取卵前Id已伴随有体液从血管内向血管外间
13、隙渗透。医源性的OHss,在应用外源性FSH刺激卵巢的过程中，即发生卵泡的募集和增大;而自发性的OHss,卵泡募集较晚，是通过妊娠来源的HCG刺激FsH受体介导卵泡募集。两者均有因受刺激而增大的卵巢及其广泛黄素化，诱导血管活性介质的释放，从而导致OHSS的发生。（一）OHS血浆渗透压调节的改变选择素是细胞黏附分子簇中的一个亚群，是炎症反应、免疫反应和血管生成反应的主要介质。OHss患者腹水中有相当数量的可溶性选择素，提示它来源于卵巢并可能与发病有关。OHSS患者血浆渗透压和钠离子水平的降低，是由于血浆渗透压对精氨酸血管加压素分泌和口渴感的调节作用发生了变化；IVF-ET超排卵过程中，调节精氨酸
14、血管加压素分泌和口渴感发生改变的血浆渗透压阈值被重新设定到一个较低水平，这种新的体液低张状态会至少持续到HCG注射后IOdoOHss患者血浆渗透压和钠离子水平的降低是由于渗透压调节的改变，而不是电解质的丢失，因此试图纠正OHSS的“电解质失衡”是不恰当的。（二）OHS的血流动力学由于红细胞体积相对稳定，血细胞比容的增加意味着血容量的下降。但在红细胞体积恒定的情况下，血细胞比容的变化数值并不与血容量的改变相当。血容量的改变一定大于血细胞比容所反映的变化，因而，如果血细胞比容出现2个百分点的变化，例如从45%上升到47%时，血容量实际上下降了8%,血细胞比容比真实变化小了4倍。血细胞比容在达到45
15、%前不能准确反映患者病情的严重程度，同样在血液浓缩时，血细胞比容的微小下降可能代表血容量的显著增加。（三）OHS患者免疫球蛋白和代谢的变化重度OHSS患者中发现血浆y球蛋白，特别是IgG和IgA水平明显降低，而a和B球蛋白以及IgM的水平变化不大。一些学者认为，OHSS患者中也许存在高胰岛素血症，但目前尚没有证据支持这个观点。五、临床综合征临床表现、分类及诊断通常情况下，常见临床表现有不同程度的腹胀、呼吸急促、恶心、非正常的体重增加和尿量减少。根据临床表现及实验室检查，将OHSS分为轻、中、重3度，中度发生率为3%-6%,重度为0.1%-2%。（1）轻度:症状和体征多于注射HCG后的3-7d出
16、现，表现为胃胀、食欲差、下腹不适、沉重感或轻微下腹痛;B超检查卵巢增大，直径W5cm。（2）中度:有明显下腹胀痛，可有恶心、呕吐、口渴，偶伴腹泻，腹围增大，体重增加23kg;B超检查卵巢增大，直径在5-10cm,腹水1.51.。（3）重度:腹水明显增加，腹胀加剧，尿少、恶心、呕吐，腹胀严重者无法进食，疲乏、出冷汗，甚至虚脱。大量腹水使膈肌升高或有胸腔积液时呼吸困难，不能平卧；B超检查卵巢增大，体重增加4.5kgo由于大量胸、腹水可导致血容量减少、血液浓缩、血液高凝状态、发生低血容量性休克，严重时心肺功能异常、电解质失衡、肝肾功能受损、血栓形成以及出现成人呼吸窘迫综合征（respiratoryd
17、istressyndrome,ARDs）等。Nay0t（1992）分类和Rick（1999）分类如下。表20；OHS的分类研究轻度中度度Nayot1992卵巢增大（5cm）,腹部不适卵巢增大（5-10cm）,恶心或胃肠道反应，腹部不适，实验室评估正常，轻度腹水，无临床体征卵巢增大，重度腹水（有临床体征），胸腔积液，血细胞比容升高（HCT45%）,白细胞计数升高（WBC.15OOO/5）,肌肝升高，电解质紊乱（低钠血症、身钾血症），肝功能增强危重（作为重度的亚分级）：严重的内脏器官功能异常，少尿、肌酢A16mgd1.严重呼吸困难,血栓并发症，感染，严重血液浓缩：HCT、55%,WBC.25000
18、/u1.Rizk和Abou1.-ghar(1999)不适，疼痛，恶心，腹胀，超声发现腹水和卵巢增大，血流动力学和生化指标正常重度OHss:卵巢增大；大量腹水土胸腔积液；HCT、45%;WBC、15000/U1.;少尿；肌F1.015,肌酊清除率50m1.m;肝功能异常；水肿危重OHSs:明显增大的卵巢；重度腹水士胸腔积液；HCT55%;WBC25000/u1.；肌肝N16,肌酊清除率W50m1.m;肾衰竭；血栓栓塞；ARDs1999年的分类中删除了轻度OHss,因为大多数接受卵巢刺激的患者都会出现此类情况，且轻度OHss没有合并症，无需特殊治疗。绝大多数有症状的OHss属于中度OHss,重度O
19、HSS则需住院治疗。六、OHS并发症国内、外报道了众多OHSS并发症，其中最严重的是血管并发症，肺、胃肠道和肾脏并发症也常常出现在重度病例。（一）血管并发症有研究发现，重度OHSS血栓形成倾向的发生率增加，提示应对这一疾病进行预防性筛查，并考虑对这些患者采取预防措施，预防血栓栓塞的发生。有研究显示，OHss的血浆凝血参数，如凝血前、抗凝血酶HI和a2抗血纤维蛋白溶酶复合物水平在HCG注射后数日内开始上升，黄体中期达到显著的高水平状态;合并妊娠的OHSS患者，这些参数在发病后3周依然持续上升。OHSS中还有其他凝血参数的一些特征性变化，如抗凝血酶【II和前激肽释放酶水平的下降及活化部分凝血激酶时
20、间的缩短。OHss时血液处于高凝状态，同时患者活动量减少使血流缓慢，以致血液在深静脉内不正常凝结，导致静脉回流障碍，即静脉血栓形成，该并发症极罕见，但一旦发生血栓脱落则预后不良。最常见部位为下肢深静脉血栓形成，偶见于上肢深静脉血栓形成，表现如下。1.下肢深静脉血栓形成，可分为3型（1）中央型:即骼一股静脉血栓形成，主要临床特征为起病急骤，全下肢明显肿胀，患侧骼窝和股三角区有疼痛和压痛，浅静脉扩张，患肢皮温及体温均升高，左侧发病多于右侧。（2）周围型:包括股静脉和小腿深静脉血栓形成，若局限于股静脉，表现为大腿肿痛，下肢肿胀并不严重;若局限于小腿，表现为突然出现小腿剧痛，患足不能着地踏平，行走时症
21、状加重，小腿肿胀且有深压痛，Homans征阳性。（3）混合型:即全下肢深静脉血栓形成，表现为全下肢明显肿胀、剧痛，股三角区、胭窝、小腿肌层都可有压痛，常伴有体温升高和脉率加速（股白肿）。如病程继续进展，肢体极度肿胀，对下肢动脉造成压迫以及动脉痉挛，导致下肢动脉血供障碍，出现足背动脉和颈后动脉搏动消失,进而小腿和足背出现水疱,皮温明显降低并呈青紫色（股青肿），如不及时处理，可发生静脉性坏疽。2.上肢深静脉血栓形成可以局限于腋静脉，表现为前臂和手部肿胀、胀痛，手指活动受限;亦可发生于腋锁骨下静脉，肿胀范围累及整个上肢，伴浅静脉扩张，上肢下垂时，肿胀和胀痛加重。（二）肝功能异常肝功能异常亦是OHSS
22、的常见并发症，25%-40%的OHSS患者有肝功能异常,并可能持续2个月以上。I1.-6细胞因子系统与重度OHSS肝功能异常的发病有关，肝功能检查异常者常常伴随临床妊娠率降低。尽管肝功能检查明显异常，但肝脏活检仅在超微结构水平发现异常改变。（三）呼吸道并发症呼吸困难和呼吸急促是最常见的呼吸道临床表现，出现在92%的OHSS病例中。腹水积聚引起的呼吸窘迫在重度OHSS中很常见，通常可通过抽吸腹水改善症状。重度OHSS患者发生呼吸困难导致不能平卧、咳嗽咳痰、胸痛等症状时，彩超检查往往能发现单侧或双侧胸腔积液，少量胸腔积液可不予处理，持续观察，大量胸腔积液时需放置胸腔引流管引流。（四）肾脏并发症偶有
23、报道OHSS患者出现肾损害，国内曾报道1例OHSS并发急性肾衰竭，但此患者在行IVF助孕前肾彩超提示右肾弥漫性病变，并曾有左侧肾切除手术史，即IVF前有肾功能受损，故在行IVF助孕应用促性腺激素后，增加了并发急性肾衰竭的概率。OHSS导致肾损害的机制:毛细血管通透性增加，体液转移至第三间隙，短时间内使有效循环血容量减少，引起肾前性肾功能障碍;第三间隙体液积聚可引起胸腔积液、腹水，导致张力性腹腔压力增加，从而引起肾静脉压力增加，导致肾损害;OHSS合并妊娠时，卵巢过度刺激增大压迫输尿管引起梗阻;细胞因子的释放，如组胺、前列腺素等及RAs系统的改变对肾的影响;血液浓缩，易导致血栓形成。（五）卵巢扭
24、转及卵巢破裂正常大小的卵巢发生扭转罕见，超促排卵后卵巢体积增大、重量增加，扭转率增加。促排卵后的妇女突然出现一侧下腹痛应高度警惕卵巢扭转。急剧活动、充盈膀胱突然排空、肠蠕动活跃、取卵时穿刺针拨动卵巢、妊娠后子宫增大，均易引起卵巢位置改变发生扭转。不全扭转有自然回复的可能,完全扭转后动脉受阻发生卵巢坏死，因此，早期诊治对保留卵巢有重要意义。体检有明显的下腹压痛和不同程度的肌紧张、反跳痛;妇科检查可触及高张力包块，蒂部触痛明显；彩超显示疼痛部位有增大卵巢，应注意卵巢根部有无血流。卵巢破裂极其罕见,一旦发生应立即行急诊剖腹探查术,修补病变侧卵巢,术后患者能正常继续妊娠。（六）产科远期并发症1.妊娠期
25、高血压病许多报道都指出了OHSS组的妊娠期高血压病（Pregnancyinducedhyperten-sion,PIH）发生率增加。研究显示，OHSS中PIH的发生率为21.2%,较正常人群显著增加，但该现象发病机制目前尚不明确，推测可能是血液浓缩、低氧血症、电解质紊乱以及微血栓的形成等造成血管功能障碍，早期的这些血液病理生理变化会影响滋养层绒毛细胞的侵人，造成胎盘功能不全，OHSS患者血液内大量的血管活性物质，如肾素、血管紧张素、醛固酮及炎性介质等的参与，增加了PIH发生的风险。2 .妊娠期肝内胆汁淤积症雌激素可作用于胆汁酸摄取和分泌等环节，减少胆汁流出，造成淤积。许多流行病学调查、临床观察
26、以及基础研究都支持雌激素是导致妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticChoIeStasis。fpregnancy,ICP）的重要原因。高雌激素水平的孕妇患妊娠期肝内胆汁淤积症的概率是其他人的5倍，但目前暂无有关OHSS者ICP发病率的报道。七、预防及治疗OHss最有效的治疗是准确的预测和采取及时的预防措施。（一）预测生殖医学学术界已经公认的OHSS的预测方式为内分泌检查结合阴道超声监测卵泡的发育趋势。1.内分泌检查E24000pgm1.,卵泡个数较多时易发生OHss,有报道E21500pgm1.患者也可能发生OHss,所以，单独E2增高或卵泡数增加并不能准确预测OHSS的发生，只有两者
27、均增高时才有意义。3 .阴道超声监测卵泡发育助孕治疗中常用阴道超声监测卵泡发育，卵泡发育的数目、大小和分布对预测OHSS很重要。超声检查中发现多囊样卵巢（项链征）可以有效地预测OHSS发生的风险。随着超声技术的不断进步，使用三维容积超声测量卵巢基础体积，也有助于发现高危患者。近来正在开展的经阴道彩色多普勒血流预测OHSS的研究显示，对接受控制性促排卵的患者测定卵巢内血管阻力，有助于预测OHSS的高危患者。（二）预防1.小心选择超排对象。对高危患者（如PCOs）采用GnRH、降调节方案,低剂量促性腺激素启动；减少Gn用量，缩短用药刺激时间。4 .减少HCG用量。有文献建议停用HCG促卵泡成熟，但
28、这是以较高的周期取消率为代价来降低OHSS的发生。大部分患者在使用了昂贵的药物促排卵后，对取消取卵难以接受,故在不影响妊娠率的范围内，降低HCG用量,如用5000U代替IOOOoU,甚至可以使用250Ug重组人绒促性腺激素（艾泽）代替HCG,可有效降低OHSS发生率。5 .C0H过程中应结合B超及血E2加强监测，如有发生OHSS的倾向应减少Gn用量;取卵术中尽量抽吸所有卵泡;术后减少或避免使用内、外源性HCG;不用HCG作黄体支持;重度OHSS者可将胚胎冷冻保存，不进行移植。6 .有OHSS倾向者，预防性给予泼尼松5mgd,阿司匹林片25-50mgdo可预防性静脉滴注低分子右旋糖酊50Om1.
29、或白蛋白IOg等。7 .采用未成熟卵体外成熟（IVM）技术。卵泡数明显增多且卵泡直径在12mm以下，注射HCG后36h取卵，可以避免OHSS的发生。（三）治疗OHss是一种自限性疾病，多发生于注射HCG后3-7d,如未妊娠，其病程约14d;如妊娠，将继续持续一段时间且病情可能加重。轻度OHSS在大多数COH周期出现，不必特殊处理。中度患者指导自我监测，包括卧床休息、摄入足够液体，监测腹围、尿量及体重，部分患者可住院观察。重度OHSS患者需住院治疗，治疗的目的在于保持足够血容量，纠正血液浓缩，维持正常尿量，最大程度改善症状，避免严重并发症发生，如休克、血栓栓塞、水电解质平衡紊乱、肝肾功能异常等。
30、1.严密监护严密注意患者的精神状态，讲解病情，鼓励其多饮水，尽量采取侧卧位，减轻腹水对肾血管的压力，以增加尿量;每天常规监测T、P、R、BP,详细记录出入水量，尤其是尿量、腹围及体重;测定血常规、尿常规、肝肾功能，尤其注意血细胞比容、尿比重、血肌Sf变化;测定血凝状态及水、电解质情况,必要时查血气分析;B超检查了解胸腔积液、腹水情况。每2-3天复查1次，病情严重者必要时每天检查。2.对症治疗（1）休息，进高蛋白饮食。早期少量多次饮水（包括牛奶、豆浆、果汁、汤水等），及时补充生理盐水、葡萄糖等，以增加尿量。（2）扩容。首选人体白蛋白静脉滴注，有助于保持血液胶体渗透压和有效血容量，降低游离E2和一
31、些有害因子水平。白蛋白10gd,低蛋白血症明显或抽吸腹水后可用20-30gd,但要及时减量。血液浓缩明显时，可选用低分子右旋糖酊、羟乙基淀粉、血浆等扩充血容量，疏通微循环。（3）减少液体向胸、腹腔渗漏。可口服泼尼松片5mg,每日1次或2次，服用7-IOdo（4）预防血栓形成。鼓励患者翻身，活动四肢，按摩双腿，服用肠溶阿司匹林片25mg,每日1次，服用7-IOd,严重者需要抗凝治疗。（5）腹水处理。通过上述治疗病情缓解，腹水可自行吸收。当有以下指征时，可行腹腔穿刺引流部分腹水:腹水导致严重腹胀不适或疼痛;腹压增加或胸、腹水明显影响呼吸甚至循环功能;持续少尿、血肌酊浓度升高等肾功能受损表现时。禁忌
32、证:血容量未补足，可疑血腹。注意事项:腹腔穿刺在B超引导下进行，避免损伤增大的卵巢、肠管;严格无菌操作;放液时应有监护;流速要慢，500m1.8-IOminz防止出现低血压;腹水标本需送验，查常规、生化、病理，必要时进行与结核有关的检查。根据病情有适应证者可反复进行穿刺放腹水，该方法疗效确切。经腹部穿刺困难者，也可经阴道进行，但该途径少用且妊娠后禁用。（6）24h尿量不足50OmI,通过上述治疗病情无缓解者，可给予小量多巴胺静脉滴注，改善肾血供:3-5ug/（kg.min）,使用时可应用输液泵，并严密监测血压。禁用利尿药以防止加重血液浓缩。（7）OHss出现卵巢破裂、内出血严重时，应行手术治疗
33、;出现扭转时，可先非手术治疗，如抬高臀部，改变体位，多可自行缓解，必要时手术治疗。（8）胸水处理。胸腔积液发生较少见，如有胸腔积液常为右侧，有时胸腔积液、腹水同时存在。腹水通过胸导管进入胸腔，腹水消除后，胸腔积液常可自行吸收，因此胸、腹水同时存在时，仅少数患者需进行胸腔穿刺，首选放腹水。第二节高序列妊娠一、概述一次妊娠同时有两个或者两个以上的胎儿形成，称为多胎妊娠。多胎妊娠不仅给孕妇及其家庭带来一系列心理、社会和经济问题，而且，多胎妊娠特别是高序列多胎妊娠，其母婴妊娠并发症发生率明显增力口。孕产妇发生妊娠期高血压相关疾病、子、妊娠期糖耐量异常、分娩中宫缩乏力、手术产及产后出血的危险性增加;胎儿
34、并发症，如流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、胎死宫内、低体重儿、新生儿窒息等发生率升高。新生儿围生期死亡率,双胎妊娠比单胎高3倍,三胎妊娠比单胎高5倍。不育治疗的目的不仅仅是为了获得妊娠，更重要的是获得健康的妊娠和健康的新生儿。因此，多胎妊娠应被视为辅助生殖治疗的不良结局或并发症之一，减少多胎妊娠的发生是医务人员必须重视的问题。二、流行病学特点HeIin根据大量统计资料提出的估算自然多胎妊娠发生率的公式为1.:89n-1(代表一次妊娠的胎儿数)。双胎比例为1:100,三胎为1:(8000-10000),四胎为1:(500000-700000),20世纪70年代以前多胎妊娠的发生率相对稳定，普通人群
35、中多胎出生率仅为10%-20%o近年来，由于促排卵药物及辅助生育技术(ART)的应用，多胎妊娠的发生率迅速增长。自1978年世界首例试管婴儿诞生以后，在辅助生育技术中，多胎妊娠率达20%-40%,其中，试管婴儿技术产生的多胎妊娠占22%o多胎妊娠已成为IVF/ICs1.的严重并发症之一。在英国，IVF妊娠者中双胎率达20%,法国为20%-25%,美国则高达25%-40%,是自然妊娠双胎率的十几倍。而双胎妊娠风险为自然妊娠风险的20倍，三胎及三胎以上多胎妊娠风险则上升到400倍，因此减少多胎妊娠的发生必须引起重视。与多胎妊娠有关的可能因素包括以下几点。种族:不同种族之间的多胎妊娠发生率差异很大；
36、遗传因素:有些妇女容易发生多胎妊娠，有家族倾向;孕妇年龄:多胎发生率随孕妇年龄增加而逐渐升高，至35岁达到顶峰，以后逐渐下降;产次:产次增加，尤其第4产以后，双胎发生率，明显增加;营养:动物实验证明，增加营养，双胎发生率也增加;血清促性腺激素水平:双胎的发生与血清促性腺激素水平高低有很大的关系;应用避孕药史:应用口服避孕药停药后第1个月双胎较高。三、多胎妊娠的影响因素辅助生殖技术中多胎妊娠的发生与植入宫腔内多个胚胎有直接关系。有研究显示，总获卵数越多，优质胚胎数越多，移植的胚胎数越多，多胎妊娠的发生率越高。移植3枚胚胎与2枚胚胎的多胎发生率无明显统计学差异，但均比移植1枚胚胎高。研究发现，双胚
37、胎移植周期中，移植的两个胚胎均为高质量胚胎组的双胎率（57%）显著高于移植的两个胚胎中只有一个高质量胚胎组的双胎率（21%）。然而，尽管专业人员都了解这种关系，但导致多胚胎移植，继而引起多胎妊娠发生率上升背后的原因是非常复杂的。欧洲人类生殖与胚胎学会在谈论生殖医学中多胎妊娠发生原因时认为，下列问题都可能是因素之一：IVF的效率仍难以满足人们的要求；缺乏可靠的预测胚胎生存和种植潜能的方法；生殖医学中的冻融技术难尽人意;感情或经济利益驱使医师追求高的妊娠率，从而增加多胎妊娠率；忽视多胎妊娠的围产期结局或缺乏反馈信息;IVF-ET妊娠比出生健康婴儿似乎是更为直观可见的成功标志;缺乏统一的胚胎移植和超
38、排卵治疗的指引与规范的体系。此外，也有资料提示，辅助孵出技术可能由于改变了透明带结构、功能或孵出的时间，从而有导致单卵双胎发生的可能。四、多胎妊娠对母婴的危害多胎妊娠并发症的发生率较单胎妊娠高3-7倍，胎儿及新生儿的发病率及死亡率增加4-10倍。妊娠高血压综合征、低体重儿、胎儿宫内发育迟缓、胎盘早剥、羊水栓塞、宫缩乏力、产后大出血等并发症随胎儿数的增加而增加。研究发现，多胎妊娠较单胎妊娠母亲发生惊厥的相对危险度为6（95%的可信区间4.1-8.9）;多胎妊娠较单胎妊娠发生产后出血的相对危险度为3-4.5;妊娠期糖尿病与胎儿数目有关，单胎发生率为3%,双胎为5%-8%,三胎10%o据报道，双胎妊
39、娠发生胎儿宫内死亡较单胎增加5倍，在围产期双胎较单胎死亡率增加7倍，而三胎及以上较单胎增加20倍以上。在多胎妊娠中，围产期胎儿死亡率较单胎高，其主要原因为胎儿宫内生长受限，低出生体重儿。很多研究表明，辅助生殖技术特别是某些透明带的操作技术，如显微授精、辅助孵化等，能提高单合子双胎的发生，这就更进一步增加了随着多胎妊娠而产生的围产期发病率。多胎妊娠出生的婴儿在生长发育和健康上有很多危险因素。双胎和三胎发生严重发育障碍的风险较单胎高1.7倍和2.9倍。研究者发现，1.5%的双胎、8%的三胎和43%的四胎中，大脑瘫痪儿比例增加;多胎妊娠出生的婴儿也可表现为其他智力发育迟缓，如语言发育、行为协调等。五
40、、辅助生殖技术中减少多胎妊娠的政策辅助生殖技术中减少多胎妊娠的发生,医务人员起到至关重要的作用。IVF-ET过程中通过提高胚胎质量和子宫内膜容受性从而提高胚胎植入率，减少胚胎移植数目，降低多胎妊娠的发生率，彻底拣弃通过增加移植胚胎数目而提高妊娠率的做法。1.严格掌握超排卵治疗的指征对于单纯促排卵周期促性腺激素的应用宜低剂量起步，当卵泡数3个，如果条件允许即转为试管婴儿周期，否则取消周期；促性腺激素应用后多胎妊娠的风险为25%,因此要严格控制其使用。给予低剂量促性腺激素的目的是保持生理卵泡选择机制，其单卵排出率较高，但妊娠率稍有下降。研究显示，多胎妊娠与年龄、输卵管性不育、卵泡刺激素低剂量使用呈
41、负相关，而与优良胚胎的移植数呈正相关。2.选择性单胚胎移植降低多胎妊娠最有效的措施就是进行单胚胎移植。然而单胚胎移植造成的妊娠率下降制约了该项技术的运用。一项荟苹分析结果表明，移植一个卵裂期胚胎的多胎妊娠率比移植两个卵裂期胚胎明显下降，但临床妊娠率也随之下降;非选择性施行单胚胎移植，尽管多胎妊娠率得到了有效控制，但其继续妊娠率也显著下降;双胚胎移植的继续妊娠率、活产率要显著高于单胚胎移植。因此，卵裂期单胚胎移植无法解决既要提高妊娠率又要减少多胎妊娠发生率的问题。囊胚是卵裂期胚胎之后的一个重要发育阶段，其在形态学及基因调控方面出现了巨大的变化。囊胚移植较卵裂期胚胎移植更有优势:提高胚胎子宫内膜的
42、同步性，更符合生理性着床过程。淘汰具有遗传缺陷及发育潜能差的胚胎。延长体外培养时间对胚胎具有筛选作用，只有50%的优质胚胎能发育至囊胚期,而非优质卵裂期胚胎的囊胚形成率仅为20%,部分存在染色体异常的胚胎无法发育至囊胚期。研究显示，高龄女性（36岁）中，59%的卵裂期优质胚胎的染色体为非整倍体，当胚胎延长培养至囊胚期时，优质胚胎中非整倍体的发生率下降为35%。囊胚移植的实施时间处于黄体中期，此时女性生殖道宫颈黏液减少，有利于移植的操作，且子宫收缩明显减少，大大减少了胚胎排出体外的机会。囊胚期胚胎较卵裂期胚胎体积更大，较难移向输卵管，可降低异位妊娠的发生。综上所述，囊胚移植能显著提高胚胎种植率及
43、临床妊娠率，这为单胚胎移植提供了理论依据。3.如何选择适宜的对象是关键早期大量研究表明，对所有患者或既往存在ART治疗失败的患者无选择性地行囊胚移植，其临床妊娠率及活产率与卵裂期胚胎移植相比并无优势，且胚胎冷冻率显著下降，增加了患者的心理及经济负担。大型的荟苹分析显示:囊胚移植组较卵裂期ET组具有更高的种植率，但因为囊胚移植组延长了体外培养时间，导致增高了移植取消率，两组间的临床妊娠率及活产率差别并无统计学意义;而近期的报道则认为，在预后较好的年轻患者中，囊胚移植能显著改善ART治疗的临床结局。因此，如何选择合适的人群行囊胚移植至关重要。大量研究报道仅将选择性单囊胚移植适合人群界定为年轻、预后
44、较好的患者。囊胚形成数量与D38.细胞的胚胎数量有关，D323个8-细胞胚胎，可避免因无囊胚形成而取消移植的风险。但胚胎形态学并不能完全预测染色体的正常与否，现在普遍认为，没有一种准确的方式可预测胚胎的发育潜能，且随着女性年龄的增大，形态正常胚胎中染色体非整倍体发生率增加。因此，女性年龄、卵巢储备功能、D3优质胚胎数目及既往ART治疗史，均为界定适宜囊胚移植的标准之一。预后较好的纳入标准主要包括以下几个因素:女性年龄、W3个ART治疗周期、卵巢功能正常、FSHW12-15mk存在一定量的D3优胚（3-5个）。对40岁、D3时8-细胞胚胎数3个的患者行囊胚移植时，种植率及临床妊娠率显著高于D3卵
45、裂期胚胎移植的患者。现在尚未形成囊胚移植的统一标准，各个生殖中心应根据自身的囊胚培养系统及囊胚形成率制定相应的纳人标准。可以根据移植胚胎的质量和女方年龄制定出简化而实用的指导胚胎移植策略，即个体化的移植政策（anindividua1.izedem-bryotransferpIicy）,尽可能降低多胎妊娠率而不降低总的临床妊娠率多胎高危人群35岁的妇女，首先进行高质量的双胚胎移植（如果没有可移植的高质量胚胎，可适当增加胚胎移植数），以最大限度地降低高序列多胎妊娠，并逐渐过渡到为降低双胎妊娠率而进行选择性单胚胎移植。4.多胎减胎术减胎术分为选择性减胎术和多胎减胎术。选择性减胎术是减灭有畸形或基因缺
46、陷的胎儿;多胎减胎术是作为出现多胎后改善妊娠结局的补救措施。减胎途径一般有3种操作途径。经阴道途径:适用于早期妊娠，孕5-12周;经腹壁减胎:适用于中期妊娠减胎，孕12周及以上孕周进行;经宫颈减胎:因其并发症较多，现已少用。妊娠早期多胎妊娠减胎术已在国内、外广泛开展，而经腹妊娠中期的选择性减胎术，国内仅有部分医院能够开展。1978年瑞典首次报道1例双胎妊娠其中一胎患HUnter综合征的经腹部减胎，中山医科大学附属第一医院在国内首次报道了选择性减胎术应用于妊娠中期获得成功。（1）适应证多胎妊娠（双胎及双胎以上）;多胎妊娠，一胎畸形;双胎妊娠，有异常分娩史，高龄孕妇，或自愿减一胎者。（2）禁忌证:
47、诊断不明确;有先兆流产征象;全身或局部有急性炎症表现。（3）术前检查:B超，凝血功能（PT全项），血、尿常规，肝、肾功能，ECGz有关传染病各项检查。（4）术前用药:术前Id开始口服硫酸舒喘灵片2.4mg次,每8小时1次;术前30min或术后静脉滴注抗生素，术后再应用Id。术前30min肌内注射哌替咤（杜冷丁）10Omg镇痛。（5）早期妊娠减胎术早期妊娠减胎术时机:应选择在怀孕5-12周或胚芽在8-12mm时进行。此时胚胎较小，可吸出全部或部分胚胎组织;此时孕囊体积较小，羊水量亦少,术中和术后宫腔体积及压力变化不明显，诱发宫缩概率较小;由于胎儿组织小，灭活后可完全自溶吸收，对母体凝血功能无明显
48、影响。早期妊娠减胎术的方法:通常采用抽吸法，减胎术前再次确认孕囊、胎心数。患者取膀胱截石位，生理盐水消毒外阴，碘伏擦洗阴道。阴道B超下观察:子宫内孕囊、胚芽数量、大小及在宫腔内的位置，胎心数量，选择减胎对象,一般为发育欠佳和（或）位置接近阴道壁易于穿刺者。用穿刺针刺入胎芽，缓慢升高负压无羊水流出，快速升高负压见孕囊内组织突然消失或明显缩小，内无胎心搏动，拔针，将吸出物置倒置显微镜下观察，见到体节或胎心，视为减胎成功。胎儿较大时也可采用注药法：注人10%KCI1-2m1.,B超下观察5min,见胎心胎动消失后退出孕囊，观察5min无复跳后拔针。若需减2胎或2胎以上，则重复上述过程。术毕检查穿刺点有无出血，若有则无菌纱布压迫止血，术后继续住院保胎，并预防性应用抗生素。早期妊娠减胎术的注意事项:如需减灭第2胎或第3胎时可不必拔针,仅适当转动探头改变方位即行连续穿刺;穿刺结束后观察胎心搏动情况，同时注意宫腔内有无新暗区形成;术后抗炎、应用保胎药物及加强随访。早期减胎术的优点:妊娠组织少，手术时间短;穿刺路径较短，目标较明确，误伤其他胚囊、肠管或血管的危险性小;继发感染可能性也极小。（6）中期妊娠减胎术中期妊娠减胎术适应证:早期妊娠漏诊的多胎妊娠;多胎
