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1、自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎()原发性胆汁性肝硬化()原发性硬化性胆管炎(),1950年，Walddnstrom第一次报道一名年青妇女患自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH),AIH定义,不明原因相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害,是一种进行性的炎症性肝病高球蛋白血症血清多种自身抗体阳性病理：门脉区碎屑样坏死为特征炎症性病变。,AIH发病率,一种少见疾病北欧和北美人群中，年发病率约0.71.2/10万近年来有逐渐升高的趋势,AIH发病的遗传学背景,人类主要组织相容性抗原(MHC)或称人类白细胞抗原（HLA）在AIH发病中起作用
2、北欧和北美的白种人群中：HLAD-R3和DR4抗原是I型AIH主要的决定簇，相应的易感等位基因是：HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401日本、巴西、阿根廷、墨西哥的不同于北欧和北美，主要在HLA-DRB1,中国上海地区I型AIH与HLA-DR4相关白种人中HLA-DR3和HLA-DR4代表不同的 AIH类型：HLA-DR3：年轻、进展快、停药后易复发 HLA-DR4：40岁后发病、免疫抑制剂效果好，进展中度、很少需要肝移植,AIH的病因学,AIH的自我激发诱因：病毒、细菌、化学物质、药物（女性、I型常见，也有ANA,SMA,AMA（-），但有其他抗体阳性：甲状腺抗体、RBC抗体
3、、抗线粒体抗体（+），酚酊和呋喃妥因多见，）、遗传因素等对病毒的研究较多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、单纯疹病毒1型和EBV。一些观察提示：HAV可发展为AIH，HBV有类似现象。HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体。HDV感染也可伴有一些自身抗体,辅助因素也可能是必需的：如女性激素和环境因子，可以上调或下调 免疫系统的介质或成分、自身抗原 环境因素,例如尼古丁、酒精和营养，可以 上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原。,AIH临床表现,发病隐匿肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。黄疸、纳减、乏力；女性病人月经紊乱约10%40%的病人由于肝脏胀痛而
4、引起腹痛，30%80%的病人在发病时已出现肝硬化,AIH的肝外表现,常见，约63%的病人至少有肝外的一个脏器疾病 6%36%有关节病变和关节肿胀，影响到双侧的大、小关节，偶尔会发生侵蚀性关节炎。约20%出现皮疹：多形性、丘疹样、痤疮样，常见过敏性毛细血管炎、扁平苔癣和下肢溃疡。AIH还可伴有：溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎（PSC），特别是儿童，PSC最初可表现为慢性肝炎。AIH病人也有其他自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、肾小管性酸中毒、纤维化性齿槽炎、周围神经炎和肾小球肾炎,AIH的特征,病程6个月，ALT和/或AST升高，组织学：50%的严重AIH病人约5年死亡 自行缓解
5、比例很低。,界板周围性肝炎,碎屑样坏死,全/多小叶性坏死,肝硬化,不治疗时病死率高,AIH的分型,I型：经典型、青年女性、高丙球蛋白血症、ANA(+)、SMA（+）、抗-ASGP-R（+）抗-ASGP-R也存在于其他类型的AIH中 所有AIH的特异性免疫指标，阳性与疾病 的活动有关 Ia：出现各非分型自身抗体：SMA、AMA、抗肝特异性蛋白抗体(LSP)、抗心肌抗体(HRA)、抗Scl-70 Ib：SMA（+）Ic：抗SMA（+）、抗CS(抗细胞骨架抗体)阳性,II型AIH：儿童多见，常伴有其他自身免疫病。爆发型常见，易进展为肝硬化。IIa型：较多典型自身免疫现象 LKM1抗体（+）激素反应好
6、 IIb型：伴HCV(+)，青年男性多，球蛋白不高 抗LKM-1滴度低,对干扰素有反应,III型AIH：ANA（-），抗-LKM1（-）SLA/LP（+），该抗体对AIH具有很 强的特异性。IV型AIH：有人将自身抗体（-）定义为此型，临床与I型相似。,I型AIH,I型AIH最常见多见于40岁以下女性特征：ANA(50%80%)(+)或SMA(50%70%)(+)P-ANCA和/或抗SLA(+)阳性I型AIH对皮质醇治疗敏感,AIH的常见自身抗体,1、抗核抗体(Antinuclear autoantibody,ANA)I型AIH一半以上两者均阳性,而ANA单独阳性占5%,SMA单独阳性占35%
7、,2、抗平滑肌抗体(Smooth muscle antibody,SMA),SMA的靶抗原是平滑肌纤维靠近细胞膜处的一种肌动球蛋白样的蛋白(F-肌动蛋白)有研究认为：产生抗体者对免疫抑制治疗效果更差。在大多数I型AIH，治疗过程中ANA及SMA均逐渐消失，但其最初滴度与预后无关，普遍认为ANA、SMA并不参与I型AIH的发病，其诊断价值大于预测价值。,3、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA),ANCA指与中性粒细胞及单核细胞胞质中的溶酶体反应的抗体 胞质型ANCA(-ANCA)核周型ANCA(P-ANCA)。常见抗原是髓过氧化
8、物酶(MPO),对系统性血管炎的诊断、预测有意义。Sobajima等研究发现在AIH中p-ANCA的靶抗原是高泳动类蛋白(High mobility group,HMG1/HNG2)。,I型AIH中p-ANCA滴度较高而在PBC、II型AIH、酒精性或病毒性肝炎者很少检测到或滴度较低ANCA对于诊断ANA、SMA/抗LKM1均阴性的AIH、病毒性肝炎、PBC很有价值。40%70%的原发性硬化性胆管炎()患者中能检出ANCAANCA的出现似乎与型AIH、PSC的病情恶化或有无肝硬化有关目前尚未证实ANCA与肝硬化的因果关系。,4、抗脱唾液酸糖原蛋白受体抗体(anti-asialoglycopro
9、tein receptor,抗ASCP-R),位于肝细胞胞浆的异低聚物糖蛋白，是肝特异性的细胞膜受体，其主要作用是通过结合终末半乳糖残基，使脱唾液酸糖蛋白转移至细胞内。大多数AIH可检出抗ASGP-R。一些、病毒性肝炎、其它肝病也可检出，滴度较低。ASGP-R存在于门静脉周围片状坏死的肝细胞表面上，提示可能参与AIH的免疫发病机制，是炎症坏死的标记物病理检查证实抗 ASGP-R的滴度与AIH活动性有关，在免疫治疗后其滴度也有明显下降对于其它自身抗体未测出或疑诊AIH时，检测抗 ASGP-R可能有用。由于检测抗 ASGP-R需化学纯化，临床难以广泛应用。,4、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗原抗体(
10、antibody against the soluble liver antigen or liver pancreas antigen，抗 SLA或抗 LP),SLA：非器官和种属特异性的细胞质蛋白在肝、肾组织中含量很高。以往认为抗SLA是III型AIH的标志物有人研究认为II型AIH、PBC、PSC、慢性丙型肝炎、酒精性肝病未测出抗 SLA，抗SLA（+）者的临床病理特征与I型AIH者相同。目前认为抗 SLA仅是I型AIH的一个辅助实验室标记物，而非III型AIH的标记物。,以往认为抗SLA和抗LP是两个不同的自身抗体最近来自德国的几项研究认为抗 SLA与抗 LP是同一自身抗体其靶抗原是一
11、功能和结构尚不明确的50KDa蛋白它的产生与HLAD-R3及A1-D8-DR3有关，与HLAA2呈负相关。一项前瞻性研究显示抗SLA(+)者,临床表现和组织改变严重、临床缓解慢、需肝移植治疗,II型AIH,II型AIH多见214岁儿童基因易感性不明确临床表现重，进展至肝硬化较快，常伴发其他非肝脏自身免疫紊乱免疫抑制治疗易复发常见自身抗体为抗 LKM1和/或抗LC1,1、抗肝肾微粒体抗体(antibody to liver/kindey microsomal，抗 LKM),目前已知有3型抗 LKM1型抗LKM(抗LKM1)是诊断II型AIH特征性的血清标记物抗 LKM1的蛋白量为50KDa，主要
12、靶抗原是细胞色素4502D6(CYP2D6)。,慢性HCV患者也可检出抗 LKM1(07%)。慢性HCV患者中，除CYP1D6外,CYP2E1和CYP3A4也是抗LKM1的靶抗原，提示在抗LKM1(+)的HCV患者中存在异种基因的自身免疫反应。有学者按有无HCV感染，把II型AIH分为两种亚型：AIH2a：年青女性，HCV(+)AIH2b：男性老年，HCV(+)目前更多数人倾向于取消这一分型，认为HCV(+)/LKM(+)多代表真正的HCV感染合并自身免疫现象这种HCV患者,接受INF治疗前有必要检测抗 LKM1，因为 干扰素偶可触发肝脏自身免疫反应,甚至导致AIH，此点已达成临床共识。,抗
13、LKM2仅在一些药物性肝炎患者中检测到其靶抗原是CYP2C9。抗 LKM3可在II型AIH者中单独或合并抗LKM1同时检测到LKM3也可见于HCV、HDV患者中其靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸转移酶1族(UGT1)。,2、抗肝细胞胞浆抗原(anti-livercytosol 1 antigen，抗LC1),30%II型AIH可检测到抗 LC1，70%抗LC1(+)者同时伴抗LKM11(+)有10%的AIH单独抗LC1(+)。抗LC1为器官特异、非种属特异的自身抗体表现为门静脉周围的肝细胞胞质内染色,而中心静脉周围肝细胞未染色。抗LC1是5862KDa的肝特异性胞浆蛋白,其靶分子目前认为是FTCD
14、(亚氨甲基转移酶 环脱氨基酶-叶酸代谢中的一个多聚双功能酶)抗 LC1的滴度似乎与肝病活动程度相关，提示它可能参与了II型AIH的发病机制成人中抗 LC1(+)者多数合并HCV感染，儿童中则少见抗 LC1与HCV的相关性还不清楚，有待进一步研究,Murota等研究发现在AIH者中存在细胞角蛋白(cytokeratin，CK)8。CK8与其自身抗体形成的免疫复合物含量较高，免疫抑制治疗后含量降低，抗CK及其免疫复合物的临床意义尚待证实。约有10%18%的1型自身免疫性多腺体综合症(autoimmunepolyglandular syndrom type 1，APS 1)患者有慢性肝炎。研究表明：
15、特发性AIH与APS11中的肝炎之间存在不同的自身靶抗原，二者没有交叉，可根据自身抗原的特征将二者区别开。,ANA、SMA、抗LKM1可做为诊断AIH的一线检测指标，如均为阴性,可进一步检测ANCA、抗SLA/LP、抗LC1、抗ASGP-R 等,从而有助于诊断AIH在所有自身抗体中，抗ASGP-R、抗 LC1与肝病严重程度和治疗反应相关，有一定的肝组织特异性,说明它们参与了AIH的发病机制总体说来,这些自身抗体并不能预测AIH的活动和预后，也不能监测AIH的治疗效果,AIH的诊断,以临床和实验室检查为依据的。根据典型AIH的临床表现，除外慢性肝炎：肝炎病毒感染、酒精摄入。国际自身免疫性肝炎组织
16、制定了AIH的诊断评分标准。,IAIHG的诊断评分系统:最小需要参数,附加参数包括：病史、ANA，SMA和LKM-1以外的自身抗体、对治疗的反应。确诊AIH：治疗前15分和治疗后17分；拟诊AIH：治疗前1015分和治疗后12 17分。其他自身抗体以及其他免疫学标记物，诊断价值不大。没有必要在DNA水平测定HLA表型及其等位基因。少数所有自身抗体均阴性的但对皮质激素有治疗反应的AIH病人，测定HLADR3/R4将有助于诊断。更精确和更特异的DNA水平的分子生物学技术将有助于本病的诊断。肝脏活检对于明确慢性肝炎肝脏病变的活动(分级)和纤维化(分期)是重要的。组织学对于肝脏疾病的病因，特别对于AI
17、H帮助不大。尚无诊断AIH的病理学标准可用，病理学上，既无法区分AIH和病毒性肝炎，也无法对AIH的3种亚型进行区分。,治疗,一、免疫抑制剂：AIH的首选治疗方法标准的治疗方法：单用强的松龙/强的松龙+硫唑嘌呤,两种疗法均可缓解症状。1）单用强的松龙适用：儿童、白细胞减少、恶液质、妊娠、准备妊娠的年轻妇女，硫唑嘌呤不耐受者。2)无硫唑嘌呤禁忌证的成年人均应合用硫唑嘌呤，绝经妇女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不稳定性高血压、情绪不稳和痤疮病人，应该使用：强的松龙+硫唑嘌呤联合治疗。联合治疗比单用强的松龙的药物相关性副作用要少得多。强的松和强的松龙均可使用，强的松在体内要经肝脏转化为强的松龙，肝脏功能
18、损害严重的病人不应使用。,标准的治疗剂量已应用多年,免疫抑制剂能够提高严重AIH病人的存活率。轻中度炎症活动：无需治疗，临床缓解在生化和组织学缓解后出现。65%的病人可在治疗后有18个月的临床、生化和组织学缓解，从治疗开始到缓解的时间约为22个月(6个月4年)。20年存活率超过80%，预期寿命与年龄、性别无关。治疗24个月未得完全缓解，继续治疗似无必要。超过80%的治疗有反应者会在2年治疗期结束后复发，长程、小剂量的免疫抑制剂维持治疗直到缓解,有症状和无症状AIH的观察资料,125例AIH患者发生与未发生肝硬化比较,此研究表明：I型无症状自免肝病人很常见,并且结局良好，多数病人在随访过程中不会
19、出现症状,只要他们保持无症状，就不予免疫抑制治疗也会很好，对无症状自免肝病人“等待和观察”方法能够确定：肝硬化的存在提示预后差,超过10%的AIH病人经用常规免疫抑制剂治疗失败，这些病人再用大剂量的强的松并不能导致组织学缓解,反而会引起严重的药物副作用。其他免疫抑制剂：如单用强的松龙或联合应用硫唑嘌呤治疗失败，则可试用其他免疫抑制剂，包括环孢素、FK506、霉酚酸和环磷酰胺，这些对强的松龙和/或硫唑嘌呤无效的病人仅有一小部分对此治疗有较好反应。,辅助性治疗：AIH的中年妇女，维生素(50000/)和钙制剂(1000/)应与 免疫抑制剂联合应用以预防或治疗骨病。肝移植：确定作为伴有肝硬化的终末期
20、 AIH有效的治疗方法。虽经长程免疫抑制剂治疗获得完全的生化指标缓 解，AIH仍会进展到肝硬化。AIH是肝移植最好的 适应证之一 5年长期存活率比例超过90%。有报道肝移植后AIH会复发，肝移植后立即应用 免疫抑制剂既可以预防排异，又能预防或治疗 AIH的复发。,上海仁济医院，邱得凯等：32例型AIH患者：均为女性，40 60岁肝功能：肝炎样改变。28例(87.5%)为高 球蛋白血症 26例(81.3%)IgG升高。26例(81.3%)：ANA（+）12例(37.5%)：伴发相关的自身免疫性疾病。15例肝穿：11例(73.3%)：界板性肝炎 5例(33.3%)：小叶性肝炎,玫瑰花结样改变 3例
21、(20.0%)：肝纤维化 6例(40.0%)：肝硬化。治疗：21例(65.6%)：对免疫抑制治疗完全应答,9例(28.1%)：复发,12例(37.5%)持续缓解。结论型AIH患者多为中年女性,以肝组织活检呈界板性肝炎、血清自身抗体、高 球蛋白血症和对免疫抑制治疗反应良好为特点。,国内的AIH临床研究,上海仁济医院:32例型AIH患者第二军医大学长征医院：自身免疫性肝炎44例分析 2005年 昆明医学院第二附属医院：35例自身免疫性肝病的临床特点与分析 2005年 复旦大学附属华山医院传染科：自身免疫性肝炎22例临床分析 2005年北京地坛医院：自免肝55例临床病例分析2004年,上海仁济医院，
22、邱得凯等：诊断的 32例AIH患者,我们的工作,病员：2002年1月2006年2月间到我院消化科门诊和住院的肝病患者进行病因学检查：病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损害的患者，经过免疫全项和风湿病抗体检测，排除胶原系统疾病导致的肝脏损害。根据国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)新修订的描述性诊断标准和计分系统，对这些患者进行临床诊断，登记，建立资料库，并给于治疗。,63例AIH患者一般资料,临床表现,纳差(95.2%)乏力(96.1%)黄疸(49.2%)女性病人月经紊乱(27/32/58,84.3%)肝脏胀痛而引起腹痛(31.7%)肝大(23.8%)脾大(82.5%)肝硬化(73.02%),63例AIH患者肝功能结果,AIH患者免疫球蛋白水平,54例(85.75%)为高 球蛋白血症 52例(82.5%)IgG升高。,自身抗体,合并肝硬化情况,24/63例治疗后,治疗结果,24/63例（38.1%）接受强的松治疗，用药时间3月-5年13人(54%)达到临床缓解,谢 谢,
