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1、Antibiotics are microbial metabolites or synthetic analogs inspired by them that,in small doses,inhibit the growth and survival of microorganisms without serious toxicity to the host.,抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。,Classification of Antibiotic
2、s,-Lactam Antibiotics Tetracycline Antibiotics Aminoglycoside Antibiotics Macrolide Antibiotics Miscellaneous Antibiotics,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌核酸的合成,作用机制,耐药机制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,第一节-内酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics),指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需
3、基团，而同时由于-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环导致失活。,Cephalosporins 头孢菌素类,Penicillins青霉素类,经典的-内酰胺抗生素,均含有四元的-内酰胺环，青霉素类母核由-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由-内酰胺环和氢化噻嗪环并合而成；均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高；在-内酰胺环羰基的-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位，而头孢菌素类在7位；,两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠；均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢
4、菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,Oxacephems 头霉素类,Monobactam,Carbapenem碳青霉烯类,单环-内酰胺类,非经典的-内酰胺抗生素,-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联而成。,-内酰胺类药物的结构与粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端结构类似，空间构象也相似，使酶识别错误，所以-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性。,一、青
5、霉素类 Penicillins,1、天然青霉素2、半合成青霉素,青霉素G Benzylpenicillin,常用其钠盐或钾盐;治疗G+菌感染的首选药物。缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏等。,1、天然青霉素,青霉素V Phenoxymethyl-penicillin,抗菌谱和抗菌活性和青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破坏。无严重过敏反应，疗效确切，不良反应小。,青霉素类药物的不稳定性,在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解为D-青霉胺和青
6、霉醛。,在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,在-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸（青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛）。,-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原
7、可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,青霉素本身并不是过敏源，引起患者过敏的是合成、生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物，这些聚合物有二聚，三聚，四聚，五聚体，其聚合程度越高，过敏反应越强。由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青雷素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。,2、半合成青霉素,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,耐酸青霉素的设计原理,天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的位引入O、N、X等
8、电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。,阿度西林Azidocillin,非奈西林Phenethicillin,丙匹西林Propicillin,耐酶青霉素的设计原理,通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的-内酰胺环。,甲氧西林Meticillin,萘夫西林Nafcillin,利用生物电子等排原理，以异噁唑取代甲氧西林中的苯环，同时在其C-3和C-5分别以苯基和甲基取代（其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作
9、用），从而得到异噁唑类半合成青霉素，不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,苯唑西林Oxacillin,耐酶、耐酸，抗菌作用也较强。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,氯唑西林Cloxacillin,氟氯西林Flucloxacillin,双氯西林Dicloxacillin,广谱青霉素的设计原理,青霉素 N,对G+菌的作用低于青霉素G，但对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的侧链的半合成青霉素。,氨苄西林Ampicillin,对G+菌、G-菌都有较强抑制作用。虽然在酸性条件下稳定，但生物利用度低
10、，所以做成氨苄西林钠注射剂在临床上使用。,为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。,匹氨西林Pivampicillin,阿莫西林Amoxicillin,对酸稳定，口服吸收好。抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻-内酰胺环的羰基，引起聚合反应。,分子内成环反应,各种糖类和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2,5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂。,引入杂环取代的酰胺基，能迅速穿透多种G-菌的细胞膜
11、，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。,哌拉西林Piperacillin,6位引入甲氧基，增加了空间位阻，使-内酰胺酶不易降解-内酰胺环，提高了药物对酶的稳定性，半衰期较长；对G+菌无效，但对G-菌作用较强。,替莫西林Timocillin,3、青霉素的构效关系,青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。可用不同的杂环取代或引入吸电子基团、亲水性基团等，可增强药物对酸的稳定性，扩大抗菌谱，增加抗菌活性。,在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。羧
12、基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。,6-APA,以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得到6-APA。通常将青霉素酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。,4、半合成青霉素衍生物的方法,酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。,二、头孢菌素类 Cephalosporins,1、天
13、然头孢菌素2、半合成头孢菌素,1、天然头孢菌素,头孢菌素C,抗菌谱广，毒性较小，但抗菌活性远低于半合成头孢菌素，在临床上几乎没有应用。,Cephalosporin C,C-3 位的乙酰氧基为一个较好的离去基团，与C-2和C-3间的双键以及-内酰胺环的氮原子形成一个较大的共轭体系，使-内酰胺环的羰基易受亲核试剂的进攻，导致-内酰胺环开环，活性降低。,体内的酶能水解C-3位的酯基，生成活性较小的C-3羟基化合物，该羟基和C-2位的羧基处于双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌活性。,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球
14、菌和某些革兰阴性球菌的感染。,（1）第一代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,头孢噻吩Cefalothin,主要用于革兰氏阳性菌的感染，耐酶，需注射给药，临床用其钠盐。,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,头孢羟氨苄Cefadroxil,血药浓度高而持久，可口服或注射给药。,对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,（2）第二代头孢菌素,头孢呋辛Cefuroxime,对革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶稳定，需注射给药。,侧链结构具有明显的特征，以2-氨
15、基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶高度稳定性。抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,（3）第三代头孢菌素,头孢噻肟 Cefotaxime,广谱、高效；对G-的活性高于第一代和第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。,头孢曲松Ceftriaxone,抗菌谱和头孢噻肟相似，需注射给药。,头孢他啶Ceftazidime,对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。,头孢克肟Cefixime,对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,3、半合成头孢菌
16、素的方法,7-ACA和7-ADCA是半合成头孢菌素的关键原料。,7-ACA,7-ADCA,7-ACA是以头孢菌素C为原料，经头孢菌素脱酰酶转化而成，也可采用化学方法如亚硝酰氯法、硅酯法等。7-ADCA在工业生产上则利用来源较为广泛的青霉素为原料，通过扩环的方式来制备。,亚硝酰氯法,以头孢菌素C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。,硅酯法,将头孢菌素C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到7-ACA。,青霉素扩环法,以青霉素G的钾盐为原料，用
17、氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，水解得到7-ADCA。,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。,三、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂(Nonclassical-Lactam Antibiotics and-Lactamase Inhibitors),1、碳青霉烯类,沙纳霉素Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。结构不稳定，在体内易受肾
18、脱氢肽酶的降解,亚胺培南Imipenem,化学稳定性增加，对-内酰胺酶高度稳定。抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，在体内易受肾脱氢肽酶的降解，常和西司他丁合用。,2、氧青霉素类,克拉维酸Clavulanic Acid,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。,临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。,3、青霉烷砜类,舒巴坦Sulbactam,为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。口服吸收差，一般静注给药。,他唑巴坦Tazobactam,
19、新的不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱的广度和活性都远远超过克拉维酸和舒巴坦。,4、单环-内酰胺类,氨曲南Aztreonam,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。,氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱的-内酰胺类抗生素的一个新方向。,第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics,由放线菌产生的一类口服的广谱抗生素及半合成衍生物，对革兰氏阴性菌和阳性菌、立克次体、衣原体、支原体及某些等均有抑制活性。具有
20、可口服、抗菌谱广、毒性小和极少发生过敏反应的特点。为氢化并四苯的衍生物。,1、天然四环素,天然四环素具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。不稳定部位为C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基。,在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。,在碱性条件下，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体。,分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在
21、近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。,四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用后会发生牙齿变黄色，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此小儿和孕妇应慎用或禁用。,2、半合成四环素,盐酸多西环素Doxycycline Hydrochloride,与土霉素的差别仅在6位除去OH基。稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都比天然物有明显改善。,第三节 氨基糖甙类抗生素Aminoglycoside Antibiotics,链霉素Streptomycin,对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病。对第八对脑神经有损害，另外对肾脏也有毒性。,卡那
22、霉素A是主要成分，临床上用其硫酸盐。广谱抗生素，临床上用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。,卡那霉素 Kanamycin,一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。,阿米卡星Amikacin,为卡那霉素A的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羟基丁酰基，立体位阻大，降低了对钝化酶的结构适应性，对各种转移酶都稳定。,庆大霉素Gentamicin,为广谱抗生素，尤对革兰氏阴性菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好效用。主要用于绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起
23、的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。,第四节 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics,临床应用仅次于-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效，为治疗军团菌病的首选药，还可以治疗艾滋病患者的弓形虫感染。,主要有14元环的红霉素及其衍生物和16元环的螺旋霉素、麦迪霉素及其半合成酰化衍生物等。,1952年由红色链丝菌产生的抗生素，是由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。,红霉素 Erythromycin,对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则
24、无活性。红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。,结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。在酸性液中，C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢消去一分子水，生成8，9-脱水-6，9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-8-C-9双键加成，进行分子内环合，生成6，9，-9，12-螺旋酮。,红霉素,8,9-脱水-6,9-半缩酮,6,9-9,12-螺旋酮,早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水
25、溶性。,红霉素乳糖醛酸盐,水溶性大，可供注射使用。,琥乙红霉素,在水中几乎不溶，到体内水解后释放出红霉素而起作用。因无味且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型。,后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C-12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。,罗红霉素Roxithromycin,为红霉素 C-9肟的衍生物。对酸稳定，口服吸收迅速，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，副作用小。,克拉霉素Clarithromycin,红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，能耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强24倍，毒性低
26、212倍，用量较红霉素小。,阿齐霉素Azithromycin,对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍，组织浓度高；半衰期较长。可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。,泰利霉素Telithromycin,2001年上市。对耐青霉素类和耐大环内酯抗生素的肺炎链球菌具有较强的抗菌作用。可用于治疗社区获得性呼吸道感染。,对革兰氏阳性菌、奈瑟氏菌和支原体有较好的抗菌作用，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染和皮肤软组织感染。,16元环大环内酯抗生素。主要有螺旋霉素、三种成分。螺旋霉素味苦，口服吸收不好，进入体内后部分水解失活。,对酸稳定。抗菌谱与螺旋霉素相同，主要用于治疗呼吸道感染、皮肤、软组织感染、肺炎等。,第五节 其他抗生素Miscellaneous Antibiotics,氯霉素Chloramphenicol,抗菌谱广，对G-菌的抑制作用强于G+菌。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等，对百日咳、砂眼、细菌性痢疾等也有疗效。长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障碍性贫血。,含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。,Synthesis of Chloramphenicol,
