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1、 神经系统的功能：1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应；2、协调机体的神经行为活动；3、调节其他器官系统的活动。,神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。,第一节 概述,神经系统的组成,中枢神经系统,外周神经系统,脑,脊髓,脑神经,脊髓神经,传入神经,传出神经,交感神经,副交感神经,运动神经系统（支配骨骼肌）,植物神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）,靶组织靶器官,神经系统的细胞组成,神经细胞（神经元）神经细胞体 神经突起（轴突和树突）,神经胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞小胶质细胞雪旺氏细胞,靶部位,神经元,星型胶质细胞,少突胶质细胞,突触神经递质受体细胞内信号传递,靶分子,神经系统的
2、信息传导机制,神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力,一、神经毒性及神经毒理学,铅,饮酒,甲基汞,海洛因,神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制,二、神经损害的特点,1、受损表现出现早,临床表现有：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作；,2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；,神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。,3、直接和间接损害,神经系统新陈代谢快；重量占体重的
3、2.5%、耗氧量占 20%、供血量占15%神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。,4、基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位,递质的前体、合成酶、储存囊泡、摄取及释放递质的相关因子、受体、递质的灭活和降解酶、递质分解产物,5、神经元再生能力差,一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂；功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。,CNS中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差；外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。,6、轴突的再生能力,7、长神经干的再生需要较长时间,修复需要轴浆运输，需要较长时间，,三、神经毒物（药物）,影响神
4、经系统的药物，主要的有：,（1）麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；,（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）致幻药：甲基苯丙胺（8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等,天然毒素常见的有：（1）动物毒素,眼镜蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰胆碱受
5、体阻滞剂银环蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin):钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin):钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin):钠通道阻断剂,（2）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒；,（3）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、,（4）细菌毒素肉毒杆菌毒素（botulism toxin）：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素（tetanus toxin）：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。,第二节 药物引起神经损害及其机制,一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：脑、脊髓、周围神
6、经、自主神经；2、损害程度：可逆的功能性改变、炎症性、退行性病变；3、症状：精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。,二、药物引起的神经系统损害的临床表现及机制,（一）脑损害,直接作用,变态反应,炎性反应,弥散性出血,脱髓鞘性病变,疫苗和抗毒血清,脑炎,头痛、意识障碍、失明,死亡率高,狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清,脑室或鞘内青霉素注射,意识障碍、肌阵挛、抽搐,萘啶酸,脑损害,脑损害,意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、,苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因,癫痫发作,兴奋递
7、质增多/抑制递质减少,兴奋与抑制失衡,脑血管损伤,良性颅内压增高,四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素,颅内出血,肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶,硝酸甘油,脑梗塞,雌激素,颅内动脉、静脉、静脉窦血栓,（二）小脑综合征,药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，,（三）颅神经损害,颅神经损害,神经损害,耳毒性,锥体外系综合征,氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星,利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁,耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性,锥体外系综合征,三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静,氯丙嗪、
8、乙酰奋乃静,硫利达嗪,丁酰苯类、三环类,强,中,弱,弱,文状体功能障碍,肌张力增高、表情少、步态异常、静止性震颤、语言障碍,（四）锥体外系综合征,（五）脊髓损害,脊髓损害,脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎,脊髓损伤,横贯性脊髓炎,大剂量造影剂,急性上行性麻痹,狂犬疫苗,破伤风疫苗,胸腰段脊髓炎,鞘内注射青霉素,永久性脊髓损伤,鞘内注射皮质激素,蛛网膜炎,（六）神经肌肉损害,神经肌肉综合征,氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E、,肌肉神经退行性变,突触前膜钙通道阻断,氯喹,肌肉生化功能变化,神经肌肉损害,（七）周围神经损伤,药物及毒物：异烟肼
9、、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）,（八）精神症状,异烟肼,与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶,氨基酸代谢障碍,中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少,兴奋、失眠、惊厥等、健忘症,周围神经损伤,利血平,消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺,抑郁,糖皮质激素,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快、失眠、激动、精神错乱,第五节 神经毒性作用的研究方法,神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂）现代研究
10、方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。,一、研究对象,（一）整体和全脑整体实验：体内试验离体实验：体外试验互为补充，相辅相成，以获得正确的结论。,（二）脑组织培养,离体脑片,培养基中保温培育,代谢方面实验（药物的摄取和代谢）,生物电方面实验（膜电位，动作电位）,（三）脑分区,（四）细胞和亚细胞组织的分离,神经元,神经胶质细胞,分离获得,细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢,细胞脂质和蛋白成分的分离,（五）生物大分子的分离,分离获得,DNA,研究上述分子的含量、结构、功能的变化,脂质,糖脂,糖蛋白,酶,探讨外源化合物神经毒性作用的机制,（一）建立模拟人体神经系统病变的动物模
11、型,二、研究的方法,惊厥模型,电刺激/士的宁,制造,MPTP,一甲基四苯基四氢吡啶,制造,震颤麻痹,（破坏多巴胺能神经元）,毒扁豆碱,制造,震颤麻痹,（增加脑内的Ach）,动物震颤麻痹,毒扁豆碱,槟榔碱,匹鲁卡品,脑内Ach增强（尾核）,烟碱,脑内DA减少（黑质和纹状体）,DA能神经元,破坏,Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因,MPTP,一甲基四苯基四氢吡啶,（二）形态学方法,观察病理形态和组织化学改变,肉 眼,光 镜,电 镜,组织化学,明确神经毒性作用的部位和机制,（三）电生理学方法,脑电图,诱发电位,肌电图,电生理,明确神经毒性作用的病理生理变化,膜片钳,明确作用机制,动作电位,膜片钳
12、,（四）生化学方法,神经病理变化,神经生化学变化,神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑磷脂的含量变化,密切相关,病变有无及程度,神经病变相关生化学指标,溶酶体酶,b-葡萄糖醛酸酶,b-半乳糖苷酶,酸性磷酸酶,神经病变相关神经递质及相关酶,5-HT,去甲肾上腺素,多巴胺,芳香胺脱羧酶,谷氨酸脱羧酶,乙酰胆碱转移酶,（五）神经细胞培养的方法,脑,脊髓,后根神经节,感觉传导神经节,细胞培养,离体实验,机制探讨,药物神经毒性作用研究的特点,全面系统,行为科学,神经电生理学,神经生物化学,神经分子生物学,神经组织形态学,神经病学,是否损伤，剂量閾，靶组织，靶细胞，作用机制,明确,第八
13、章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 试述神经毒性损伤的特点。2.试述神经毒性作用的机制。3试述影响神经毒性作用的因素。4举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。,二、简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:1.可卡因；2利血平；3吗啡；4异烟肼；5氨基苷类抗生素；6肉毒毒素；,神经性毒物作用示意图,接触神经性毒物,结构改变 分子水平 膜水平 细胞器水平细胞水平 多细胞水平 肉眼观,功能缺失 功能精神行为功能神经药理功能电生理,排泄、贮存、失活,吸收、分布、生物转化,原型或活性代谢物进入神经系统,神经性毒物与生物化学靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性,修复：修复分子水平 修复细胞水平,
