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1、内容,艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用,为适应症 为非适应症,艾诺宁：新一代蒽环类药物,Berman E,et al.Blood 1991;77(8):1666-1674.,柔红霉素的蒽环结构4位的甲氧基移除，使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。,艾诺宁：作用机制,艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物嵌入DNA双链的碱基间，断开DNA双螺旋结构，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA链的延伸、复制和转录，细胞死亡；抑制DNA拓扑异构酶，促使DNA链断裂，使细胞停留在细胞周期的G2期，DNA裂解，细胞凋亡。,药理学和药代动力学优势,抗肿瘤活性强，作用时
2、间长伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素1。伊达比星醇有更长的半衰期，长达72小时3,在体内抗肿瘤作用时间长。降低原发耐药导致的诱导治疗失败体外试验表明：和DNR相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治AML原发耐药的发生2。可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统伊达比星醇可穿过血脑屏障4，治疗CNSL。,1、Ames MM,Spreafico F.Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.2、Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-32733、产品说明
3、书;4、Joel M et al.Cancer Research 1990;50:6525-6528,伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性,Ames MM,Spreafico F.Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.,Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-3273.,CEM：淋巴细胞敏感细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞敏感细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株,伊达比星对多药耐药细胞作用,Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-3273.,显著降低AML病人的原发耐
4、的机率,Arcamone F,Cancer Research 1985;45:5995-5999.,代谢产物半衰期时间更长,CCSG研究显示，伊达比星静脉注射后18-30小时，脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%和95.2%,Joel M et al.Cancer Research 1990;50:6525-6528,代谢产物可穿过血脑屏障,内容,艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用,法国ALFA-9801研究,患者来源：1999年12月-2006年9月间入组的478例50-70岁的初发非M3的AML患者(中位年龄60岁)
5、，比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效,Pautas C,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):808-814.,伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好,AML92研究化疗流程图（芬兰白血病研究组）,研究方案特点诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗对327例非移植患者进行10年生存随访,Koistinen P,et al.Eur J Haematol 2007;78(6):477-486.,*60岁初治患者,括号中为56岁患者的剂量,诱导治疗结果,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,OS
6、（1）,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,未移植202例病人中位生存时间：2.2年 5年生存率：43，10年生存率：37%,OS（2）,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,P=NS,5年生存率 10年生存率 60岁患者 45%38%60岁患者 39%31%,Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究患者来源：1997年1月2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（1860岁）；涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半
7、人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77%。研究目的：以标准IA方案诱导治疗AML，按危险分层进行大剂量Ara-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。,Sweden 研究,Eur J Haematol 2009;83(2):99-107.,Sweden研究,Wahlin A,et al.Eur J Haematol 2009;83(2):99-107.,CR,伊达比星方案的总缓解率高达80%,Wahlin A,et al.Eur J Haematol 2009;83(2):99-107.,21,4年总生存率,伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障,不同年龄段、不同危险程度，伊达
8、比星经多个国际临床验证，CR率均80%,多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星CR率 80%,小结AML（Non-APL）,伊达比星全程治疗AML缓解率高、生存率高药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物；伊达比星全程治疗AMLCR率可达82%，5年OS 43%，10年OS可达37%；相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低；NCCN指南和急性髓系白血病中国诊疗指南推荐：伊达比星用于AML一线治疗。,艾诺宁定位：AML全程治疗的关键药物,诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程,内容,艾诺宁产品介绍
9、艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用,艾诺宁全反式维甲酸(ATRA)APL(M3)的最佳治疗,APL的临床特征,早幼粒细胞浆内充满异常颗粒 常伴有出血倾向，发生率达72%94%，严重者出现 DIC；90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12）改变；对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞毒药物化 疗时，约有10%20%患者死于出血；维A酸诱导APL细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡；持续缓解时间较长，是可治愈的恶性疾病。,2000年以“诱导分化+伊达比星”研究结论成为国际公认的个体化分层治疗的标准,PETHEMA协作组(LPA 96)和GIMEMA协作组(
10、AIDA 0493)联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。自2000年联合研究结果公布后，后续LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为NCCN指南的分层标准,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247-1253.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2.2011.,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,EFS according to presenting WBC count,高WBC患者复发
11、率高,LPA 96_Blood_1999,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,依据什么标准进行分层治疗,LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较,LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量62.5%MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。,Blood.2004;103:12
12、37 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较,LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0.02及 0.03）,Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50%,通过增加伊达比星剂量，中高危患者复发率下降50%全体患者复发率下降47%,Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.
13、2008;112:3130 LPA99 5年随访,LPA 99研究高危患者5年复发率仍高！,不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。,如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？,Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,分层巩固的持续优化-从LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危险分层治疗的基础上：1、所有巩固治疗均使用ATRA 2、高危加用中剂量Ara-C 3、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%以减轻化疗负担,Blood.2010;115:5137 LPA2
14、005,LPA 2005研究结果,高危组:增加中剂量Ara-C后，CIR显著降低 P=0.03中低危组:降低MTN剂量后，疗效没有降低。LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异,Blood.2010;115:5137 LPA2005,增加中剂量Ara-C，高危组患者4年复发率再次下降近50%,Blood.2010;115:5137 LPA2005,中国诊疗指南推荐APL诱导和巩固治疗全程使用伊达比星,定位：艾诺宁-全反式维甲酸(ATRA)治疗APL(M3)的最佳伙伴,诱导治疗首选艾诺宁1个疗程巩固治疗使用艾诺宁2个疗程,小结APL,伊达比星联合ATRA是APL个体化分层治疗的基石伊达比星联合诱导分化：高危患者复发率降低近50%；相对于柔红霉素，伊达比星累积心脏毒性风险更低；国内外权威诊疗指南推荐，伊达比星作为APL诱导加 巩固的全程治疗用药。,谢谢！,
