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1、主要内容,一、动脉粥样硬化概述二、抗动脉粥样硬化药物 分类及代表药物三、调血脂药的药学监护,一、动脉粥样硬化概述,动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。动脉硬化包括动脉粥样硬化、小动脉硬化、动脉中层硬化（钙化）。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见的类型，是一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。动脉粥样硬化（AS）是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，因此防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施之一。,动脉粥样硬化（AS）主要发生在大、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉及主动脉。其主要表现为不同程度的内膜增厚、脂
2、质沉着、纤维组织增生、形成脂质条纹及斑块、管腔狭窄乃至阻塞，继而导致所支配的器官发生缺血性病变，另动脉血管壁弹性降低容易破裂而造成出血。,动脉粥样硬化的机理,血脂代谢,脂蛋白系统,载脂蛋白（apo）,血浆脂质代谢紊乱,高脂血症,主要是指血浆中乳糜微粒（CM）、VLDL和LDL高于正常值。1970年世界卫生组织将其分为六型。通常型均能引起动脉粥样硬化。,高脂蛋白血症的分型,动脉粥样硬化的临床类型,冠动脉粥样硬化（冠心病）主动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肠系膜动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化,冠心病,即冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病。是冠状动脉的粥样硬化或痉挛，导致血管腔狭窄及闭
3、塞，引起心肌缺血缺氧及梗死的一组心脏病。,二、抗动脉粥样硬化药物,1.调血脂药（Lipid-lowering drugs）,（1）影响胆固醇合成:HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）：洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀(Pravastatin)、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀(sinvatatin)、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（2）影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂、考来烯胺(colestyramine)（3）影响脂蛋白合成、转运及分解：贝特类:氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil)烟酸类：烟酸(nicotinic acid)
4、,3.多不饱和脂肪酸类：亚油酸等,4.保护动脉内皮药：硫酸软骨素A,2.抗氧化药：普罗布考（probucol）,主要代表药物,（一）他汀类：洛伐他汀 药理作用及机制：1）降血脂作用：竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使肝脏Ch合成受阻，致使血浆Ch浓度降低。通过负反馈调节，肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强，VLDL代谢加快，使血浆中LDL降低，VLDL及TG相应下降。2）其他作用：改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞、减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应、抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌、抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。,原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高
5、胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选；对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL,临床应用,不良反应 1、胃肠道反应、头痛或皮疹。2、转氨酶升高用药后1 6个月检测肝功能。3、骨骼肌溶解症:肌痛、肌球蛋白尿、肾功 能衰竭，在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。4、孕妇及哺乳妇女禁用。,氟伐他汀：第一个全人工合成的他汀类药，具有调血脂、抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗作用。,普伐他汀：具有降脂、抗炎作用，抑制单核-巨噬细胞向内皮的粘附和聚集作用。可改善急性冠脉综合征早期内皮功能，减少冠状再狭窄和心血管事件的发生。,(二)胆汁酸螯合剂,胆固醇在体内代谢的主要
6、去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。胆汁酸螯合剂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝-肠循环和反复利用，从而消耗大量的Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。,考来烯胺（cholestyramine）临床应用 用于IIa及IIb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症。对纯合子家族性高胆固醇（Ch）血症无效。可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用。用药后47天起效，2周接近最大效应。,不良反应 恶心,腹胀,便秘。干扰脂溶性维生素的吸收,高剂量时可发生脂肪痢。,药物相互作用 妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内的吸收。合用时需在本类药用前1
7、小时或用后4小时服用。,（三）多烯脂肪酸类(PUFA)1、降低血浆甘油三酯：烟酸、氯贝丁酯。2、降低血浆胆固醇：亚油酸、考来烯胺。临应床用 适用于II型高脂蛋白血症。疗效尚需进一步观察。,不良反应 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。,主要影响脂蛋白合成、转运及分解 包括氯贝丁酯（Clofibrate），吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特（clofibrate,安妥明），非诺贝特(fenofibrate),环丙贝特(ciprofibrate),苯扎贝特（benzafibrate）,药理作用及机制抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料
8、缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低；减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；促进肠道胆固醇的排泄。,贝特类(fibric acid)：,吉非贝齐(gemfibrozil)临床应用主要用于IIa、IIb和IV型高脂血症患者。吉非贝齐及新一代贝特类:对高VLDL、高IDL及高TG效佳。,不良反应 氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。,主要影响脂蛋白合成、转运及分解药理作用：水溶性维生素,甘油三酯脂肪酶游离
9、脂肪酸TG,VLDL,LDL 机制：本药通过降低脂肪组织内cAMP水平，使TG 脂肪酶活性降低，减少脂肪的动员，致使血浆游离脂肪酸（FFA）减少，从而影响TG 和VLDL的合成，血浆TG 和VLDL明显降低，LDL也随之下降。,烟酸类（nicotinic acid,niacin）,【临床应用】II、III、IV、V型高脂血症，预防心肌梗塞及胰腺炎。,不良反应消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高。3.高血糖及高尿酸血症。4.烟酸肌醇酯：体内水解为烟酸和肌醇而发挥作用。,药理作用及应用 人工合成的亲脂性抗氧化剂1、降低血管内皮细胞摄取OX-L
10、DL能力,抑制OX-LDL的形成。2、亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。,（四）抗氧化药:普罗布考(probucol,丙丁酚）,不良反应 1、胃肠道刺激症状，2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。3、可发生心电图异常，故心律失常病人不用。,（五）常见复方制剂,血脂康：唯一经FDA批准的可与他汀类药物联合应用的降脂药。具有降血脂、保护血管内皮细胞、抑制过氧化的损伤等。心脑康：主要成分是红花油、主要包含胆固醇、总酯、TG、VE、VB6等，增强亚油酸的降胆固醇作用，防止亚油酸氧化。,多烯康胶丸：高血脂症、冠心病、脑血栓。慢性肾病防治及闹神经细胞营养剂
11、。主要含氯贝丁酯成分的复方制剂：复方氯贝丁酯钙片、脉康片、心脉康片、脉舒片等。,三、调血脂药的药学监护,科学合理地应用调节血脂药,不仅可降低血脂水平,还可减少血管内皮过氧化,稳定或缩小动脉粥样硬化脂质斑块,减少脑卒中和心血管事件的发生,成为一、二级预防心血管病的重要手段。调节血脂药的合理和安全应用尤为重要,应监护其在治疗中的各种风险和问题,诸如调节血脂药选择、联合用药方案、不良事件(肌毒性、肝毒性)的防范等,并依据血脂类型选择适宜的给药时间。,药物相互作用,他汀类药物均能被肝脏微粒体中细胞色素P450（CYP）酶系统代谢，但普伐他汀除外。与P450酶抑制剂合用可致该类药物生物利用度增加，血浆浓
12、度升高，继而使不良反应发生的危险性增加，尤其是肌病危险性上升。,如与免疫抑制剂环孢素或大环内酯类抗生素等配伍，可增加肌病危险性。罗红霉素、阿奇霉素可用红霉素、克拉霉素来代替。当必须使用红霉素、克拉霉素等进行短期治疗时，可结合临床暂时停用他汀类药物（目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道）。,不良事件防范(肌毒性、肝毒性),他汀类药物肝毒性发生率10%，且呈计量依赖性；他汀类药物可致肌痛、肌炎、横纹肌溶解等肌病，是其最危险的不良反应。肝毒性主要表现为初期转氨酶升高，后期进展成肝功能衰竭，因此在服用他汀类药物期间应注意肝功能的监测。,横纹肌溶解症以辛伐他汀和西立伐他汀发病率最高，氟
13、伐他汀发生率最低。因此高龄患者及有相关肌病患者应慎用，并监测磷酸肌酸激酶（CK）等指标。他汀类药与香豆素抗凝药合用，可延长凝血酶原时间，应监测凝血酶原时间，及时调整抗凝血药的剂量。,选择适宜的给药时间,阿托伐他汀半衰期24h，瑞舒伐他汀半衰期19h，其他他汀类1-3h.他汀类药物宜在晚间睡前服用，因为肝细胞HMG-CoA还原酶在夜间活性增高，晚上服用可产生最大降脂效应。阿托伐他汀与瑞苏伐他汀因半衰期较长可不受服药时间限制。,考来烯胺影响他汀类、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、脂溶性维生素等药物在肠道的吸收，应尽量避免配伍，必要要时可在服用考来烯胺1h前或4h后服用其他药物。普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀具有特殊的化学结构，能与胆酸清除剂（树脂）结合而降低吸收，所以临床药师应提醒患者树脂应在餐前服用，并与他汀类药物服用时设立间隔时间,谢谢！,
