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1、运动神经元病的概念,运动神经元病（MND)/肌萎缩侧索硬化症（ALS)进展性：3-5年 隐袭性：通常无明显诱因 选择性：运动系统，累及上下运动神经元 致死性：尚无有效的治疗手段,发病率1.5/10万，患病率4-6/10万 欧洲2.16/10万人年（2009）男女比例3：2（有些资料中为2：1）男性3/10万人年 女性2.4/10万人年（2007）起病年龄平均55岁，病程通常3-5年。平均存活3.5年，5年后20%存活(老年、早期呼吸困难、延髓受累影响存活）好发年龄：58-63岁 散发性 47-52岁 家族性（2009）,流行病学,临床类型肌萎缩侧索硬化症（ALS)-最常见进行性（脊）肌萎缩症（
2、PMA)原发性侧索硬化症(PLS)-最少见进行性延髓麻痹（PBP)按美国的习惯通常统称为ALS，等同于运动神经元病（英国，MND),临床特点,LMN无力肌萎缩肌束颤动电生理UMN反射的病理性扩散阵挛强直病理征电生理,Source:Oliver D(1994)Motor Neurone Disease.London,Royal College of General Practitioners.Reproduced with permission,诊断病史特点 病程、年龄、家族史、既往史临床体征 脊髓和脑干颅神经运动核上下运动 神经元损害的依据电生理 下运动神经元急慢性损害的依据影像学及血液检查
3、排除相关疾病,诊断标准（世界神经病学联盟诊断ALS的EI Escorial标准）诊断ALS需要有临床、电生理或神经病理学检查有LMN（下运动神经元）变性的征象临床检查有UMN（上运动神经元）变性的征象1个或多个病变区域内，症状或体征呈进行性发展（病史或检查）通过影像学、电生理或病理等检查排除能够导致上下运动神经元受累的其他疾病。,ALS临床诊断中肯定性水平和特征性表现 四个节段：脑干（球部颅神经运动神经元）以及颈段、胸段和腰骶段（前角运动神经元）临床确诊：3个区域的UMN+LMN体征临床拟诊：至少2个区域的UMN+LMN体征，且UMN出现在LMN损害的基础上临床拟诊实验室支持：只有1个区域的U
4、MN+LMN体征或1个区域的UMN体征+至少2个肢体的EMG检查显示LMN损害；通过神经影象或临床及实验室方法排除其它疾病临床可能：只有1个区域的UMN+LMN体征或2个及2个以上区域的UMN体征；或LMN体征位于UMN之上，而又无证据支持“临床拟诊实验室支持”；必须排除其它疾病。,1.进行性失神经和慢性神经再生 进行性失神经的表现为纤颤电位和/或正锐波 慢性神经再生的表现为：运动单位电位的时限增宽、波幅增高 大力收缩时募集相减少 运动单位电位不稳定 2.束颤电位的价值：重要意义 需注意：良性束颤，其他失神经疾病,选择肌肉 脑干：测定一块肌肉，如舌肌、面肌或咀嚼肌。胸段：胸6水平以下的脊旁肌或
5、腹部肌群进行测定。颈段和腰骶段：至少测定不同神经根和不同周围神经支配的两块肌肉。,肌电图检查在ALS诊断中的价值,提示其他疾病的电生理表现（1）运动传导阻滞（2）运动传导速度下降70%以上，远端潜伏期延长30%以上（3）感觉神经传导异常，需要注意的是，在嵌压性疾病、周围神经病以及老年患者，下肢的感觉神经传导往往会出现异常（4）F波或H反射潜伏期超过正常值30%（5）重复神经电刺激时波幅递减超过20%（6）体感诱发电位的潜伏期超过正常值的20%（7）在临床无力的肌肉大力收缩时呈干扰相（8）自主神经功能或眼震电图存在异常。,ALS不应有下列症状和体征感觉障碍体征明显括约肌功能障碍视觉和眼肌运动障碍
6、自主神经功能障碍锥体外系疾病的症状和体征Alzheimer病的症状和体征可由其他疾病解释的类ALS综合征症状和体征,鉴别诊断,Case 1男性，58岁双上肢无力伴肌肉萎缩,肉跳2年余，伴右上肢尺侧麻木。PE:颅神经（-），双上肢肌力近端5，左上肢远端握力5-,对指肌力4+，大小鱼际肌及第一背侧骨间肌明显萎缩，右上肢远端5-,第一背侧骨间肌明显萎缩。上肢反射+，双下肢肌力5，反射+,病理征（-），感觉无异常。EMG:双上肢C5-C8节段神经源性损害肌电改变，慢性损害为主颈椎MRI:C5-C7椎间盘突出，局部椎管狭窄，脊髓轻度受压，CSF:WBC 2 X106/L,RBC 1X109/L,PRO
7、700 mg/l,Case 2,男性，60岁进行性言语含糊，吞咽困难1年余PE:神清，言语含糊，双鼻唇沟对称，闭目闭唇好，伸舌偏右，右侧舌肌萎缩明显，右侧抵颊肌力差，双侧掌颌（-）。双上肢肌力5，反射对称+，双下肢肌力5。反射对称+。右侧指鼻共济较左侧略差。EMG:右侧舌肌可见神经源性损害肌电改变头颅MRI:右侧后颅窝巨大表皮样囊肿，右侧延髓及小脑受压,Case 3,男性，62岁进行性双下肢无力5年，双上肢无力1年余，舅舅有类似表现，30余岁起有手抖PE:神清，舌肌萎缩纤颤明显，面部可见轻度颤搐，右侧鼻唇沟浅。双上肢近端5-，远端5，双下肢近端4，远端5，四肢反射对称+，感觉正常。四肢近端肌肉
8、萎缩，下肢为重，可见肉跳。双侧轻度乳房发育。CPK:1033 U/LEMG:广泛神经源性损害肌电改变，累及上下肢、腹直肌及舌肌，轻度感觉神经元或轴索损害。,Case 4,男性，55岁左上肢无力伴萎缩5年，右上肢及下肢无力伴萎缩2年，有肉跳，无麻木疼痛。PE：神清，颅神经（-），左上肢近端4，远端3+，右上肢肌力5-，右下肢5-，双上肢远端肌萎缩明显，左上肢反射+，右上肢+,双下肢反射+，双侧病理征（-），感觉无殊。EMG：四肢神经源性损害肌电改变，运动传导速度减慢，运动神经传导出现节段性阻滞颈椎MRI:C5-C7椎间盘突出，硬膜囊轻度受压，局限性椎管狭窄。CSF:WBC 2 X106/L,RB
9、C 1X109/L,PRO 670 mg/l血GM1抗体（+）,Case 5,男性，38岁。进行性双下肢无力伴酸痛不适2年余3岁时脊髓灰质炎病史，后遗留右下肢跛行PE：神清，颅神经（-），双上肢肌力5-，反射+，右下肢肌力4-,左下肢肌力3+，反射+，右下肢肌肉萎缩明显（既往遗留），可见肉跳，病理征（-），感觉检查无异常。EMG:慢性神经源性损害肌电改变，累及四肢肌、腹直肌。CPK:346U/LCSF:WBC 1 X106/L,RBC 1X109/L,PRO 470 mg/l,Case 6,男性，29岁进行性双下肢无力6年，双上肢无力2年其兄有类似表现PE:颅神经（-），双上肢近端肌力5-，远
10、端5,双下肢肌力近端3+，远端5,四肢近端肌肉萎缩明显，反射对称+，病理征（-），感觉无殊。EMG:慢性神经源性损害肌电改变，累及上下肢,脊髓前角细胞损害可考虑。CPK:438U/L,Case 7,男性，20岁渐起左手无力伴萎缩2年，右手无力6月PE:神清，颅神经（-），左上肢近端5，远端握力5-，对指肌力4 4+，小指分并指肌力差。左手远端5-，左手小肌肉萎缩明显，右手大小鱼际轻度萎缩。左上肢二头肌反射+，三头肌反射+，右上肢+，双下肢肌力5，反射+，病理征（-），感觉无异常。EMG：双上肢慢性神经源性损害肌电改变，右侧为主，C7-T1节段受累为主。颈椎过屈位MRI：颈椎曲度变直，过屈位可见
11、脊髓受压，C7-T1节段明显,Case 8,男性，19岁构音障碍，行走不稳伴四肢无力1年余PE：轻度构音障碍，舌肌无萎缩纤颤，双侧指鼻共济欠稳准，双上肢肌力5-，反射+，双下肢肌力 5-，反射+，双侧跟膝胫欠稳准，行走步基宽。感觉检查无异常。EMG:慢性神经源性损害肌电改变，累及双上肢部分肌，合并感觉轴索损害。CPK:248 U/LSCA3（+),Case 9,女性，37岁，教师进行性左上肢无力7月伴双下肢无力1月起病为某天吹空调后出现左肩部烧灼样疼痛。十余天后疼痛发展至左肘部，有多汗。对症止痛治疗后疼痛消失，但出现左上肢无力，肌肉萎缩。双肩部，左上臂及全身都有肉跳。激素和B族维生素治疗后症状
12、仍进一步加重。6月后出现双下肢乏力。体格检查：抬头肌力4，左上肢2 1 2 2，右上肢4 4 4 4，左下肢 3 4 4 4右下肢 4 4 4 4,左上肢反射（），右上肢+，双膝反射+，踝反射+，病理征（）。下颌反射+。左三角肌，冈上肌，冈下肌，双侧大、小鱼际肌均有萎缩。辅助检查：EMG1（2006.5）左上肢广泛神经源性损害肌电改变 EMG2（2006.8）左上肢广泛神经源性损害肌电改变 EMG3(2006.12)上下肢被检肌和胸椎旁肌见纤颤，正尖波，NCV正常范围，轻收缩MUP普遍宽大或见巨大电位。神经源性损害肌电改变，累及上下肢被检肌和胸椎旁肌。,治疗,医生，我该吃什么药呢？,想吃啥就吃
13、啥吧！,治疗无法改变最终的结局 被抛弃每个人都有选择活下去的权利，让患者有尊严地活着，有质量地活着,2009年AAN对ALS治疗的临床实践指南,特异性治疗-Riluzole营养支持-PEG呼吸问题处理-NIV、TIV多学科照料对症处理-流涎,假性延髓麻痹等姑息治疗及临终关怀,特异性治疗药物Riluzole 延缓疾病进程临床实践指南中被AAN推荐（1997）对确诊或拟诊ALS，病程60%且没有气管切开的患者，50mg Bid 可以延缓病程(Level A)基于专家意见，推荐力如太用于可疑的ALS患者或者可能的ALS，症状持续时间超过5年，FVC预测值60%和为预防误吸做气管切开但不依赖呼吸机的患
14、者,4项研究显示可适度延缓疾病的进程(生存期延长2-3月)（Class）5项队列研究 510年的队列研究 生存期分别延长6 个月、10个月、12个月、14个月 和21个月（Class）10年的临床实践显示：药物安全性好，价格较昂贵。最常见副作用：乏力和恶心。结论 Riluzole安全性好，可适度延缓ALS的疾病进程。推荐 Riluzole应当被用于ALS的治疗（Level A),KNS7607042007.9.24 Knopp Neurosicence公司宣布启动KNS760704（RPPX）的期临床试验。2008年开始a期临床试验。2009年已有安全性研究结论，并12周 内有减缓疾病进程的可
15、能。期临床研究中，是目前比较期待的 药物。,营养支持,PEG(percutaneous endoscopic gastrostomy),益处 PEG有经口进食障碍的 ALS 患者，经PEG的肠外营养有 助于保持体重（BMI)。PEG用于ALS以延长生存期(Level B).时机 FVC50%,风险降低（1 class）风险 咽部痉挛，局部感染，胃出血，操作失败，呼吸骤停,呼吸问题的处理 已往关于呼吸照料的指南:基于临床经验，专家意见和观察性的结果 哪项呼吸功能的检查是最合适的?FVC（用力肺活量）在 ALS的呼吸功能评价中是最常用的指标。是存活很有意义的预测指标。(Class III).但可能
16、不太敏感。夜间氧饱和度持续1分钟90%,是比FVC或MIP更敏感的提示夜间通气不足指标(Class III).仰卧位的FVC：膈肌无力更好的预测值。FVC 与经膈肌的压力密切相关(Pdi),仰卧位 FVC 75%可以可靠地预 测异常降低的Pdi(Class III).直立位和仰卧位的 FVC的差值与端坐呼吸有关(Class III).,鼻腔吸气压(SNP)较FVC和MIP有更好地预测价值。SNP在ALS晚期患者中较FVC或MIP更可靠.与呼吸症状相关的碳酸氢盐升高和血氯降低可预测5个月内的死亡(Class III).Bach 等发现白天的SpO295%预示气管切开或死亡很可能在2个月内发生，但
17、与无创通气的启动无关(Class III)。咳嗽峰流速(PCEF)仍是最广泛用于衡量有效的咳嗽的指标。平均PCEF 在 337 L/min 以上的患者在存活18 月内的机会更大(Class III).,结论1.夜间血氧监测和 MIP 在检测早期的呼吸功能不全中较直立位FVC更有效 2.仰卧位 FVC可能较直立位 FVC在检测膈肌无力和与夜间换气不足相关 3.SNP在反映高碳酸血症和夜间低氧血症更可能有价值 推荐1.夜间血氧检测可能更易于发现低通气(不考虑FVC)(Level C).2.除FVC以外，仰卧位 FVC and MIP有重要价值(Level C).3.SNP 可以用于检测缺氧和夜间缺
18、氧(Level C).,NIV改善呼吸功能还是延长生存期?1 Class I，使用NIV后中位生存期为205天 NIV启动：MIP15次/小时)较对照组延长11个月的生存期,在延髓受累的患者中也有一些益处(Class III).使用NIV 4 小时/天者生存时间较每日使用4 小时的延长7个月(Class III).结论 NIV 很可能延长生存期,减缓FVC的下降推荐 NIV应该被用于治疗ALS的呼吸衰竭，可以延长生存期和减缓FVC的下降(Level B).,针对性的呼吸干预或清除分泌物的效果如何?机械吸/呼技术(MIE，人工咳痰机)经气管插管的MIE在清除气道分泌物时较常规吸引更有效(Clas
19、s III).MIE 对咳嗽峰流量下降的患者清除上呼吸道分泌物可能有益推荐 1.MIE 可被推荐用于咳嗽峰流速下降的ALS,特别是在急性肺部感染时(Level C)临床实践.愈创甘油醚，N-乙酰半胱氨酸，-受体阻断剂(如美托洛尔)异丙托溴铵等广泛使用,多学科照料意大利：Class II ALS中心：Riluzole的服用率、PEG和NIV 的比例明显增加。平均生存期延长（1,080 天/775 天,p=0.008).就诊于ALS 中心是生存期延长一个独立的预测值爱尔兰：ALS中心的患者生存期延长(7.5 月,p=0.0001)(Class II).专病诊所的患者更年轻，更愿意接受Riluzol
20、e治疗(99%/61%).多学科诊疗是存活的独立预测值，在5年的研究中降低死亡风险47%(Class II).荷兰：ALS中心：更多的帮助(93.1%/81.3%,p=0.008)QOL更高 结论 2个 Class II 和 1个 Class III 研究显示ALS多学科诊疗中心可能从多个方面产生疗效：增加了利鲁唑、PEG.NIV的使用，提高了生活质量，延长了生存期。然而，1个Class II 的研究显示无益。推荐 专门的多学科诊疗中心应该用于ALS的治疗，可提高患者的健康照料程度(Level B)，延长生存期(Level B),可能会提高生活质量.,对症治疗 流涎三环类药物和 BTXA有效,
21、抗胆碱类药物首选,3/5口服药物者有副作用(Class III).BTXB(Class I)唾液腺放疗可以减少唾液分泌,副作用包括红斑、口干、恶心。(ClassIII)假性延髓麻痹Neudetra，一种固定剂量的右美沙芬（DM)和奎尼丁(Q)的复合制剂(30 mg DM/30 mg Q）(1 Class I),已上市。,干细胞和基因治疗 是希望和方向，但很不成熟，尚不能用于现实干细胞移植在动物实验中，可延长患病动物的生存时间，延缓疾病的发展。利用腺病毒媒介物将破译的神经 生长因子基因直接传送到受损的运动神经元。在自然出现运动神经元 病的老鼠中显示寿命增加。美国学者有小样本的研究经颈髓立体 定向注射自身干细胞有一定益处，目 前处于临床前研究中。,谢谢,
