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1、医院获得性肺炎（HAP）,指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而于入院48h后在医院发生的肺炎。入院48h内出现的肺部感染，不属HAP。而病人出院时正值感染潜伏期，出院后发生的肺炎，仍应考虑HAP。一般HAP均发生在入院72h之后。医疗护理相关性肺炎（HCAP,2005年ATS指南）感染前90天内曾住院，住院时间2天 住在老年护理院或康复机构中 感染前30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或创伤处理 在医院或门诊定期接受血液透析,HAP的流行病学,发病率：国外：0.51.0%（最高5.0%），院内感染的第二位(占感染总数1520%)；ICU内第一位（25%）；机械通气者高达1860%（增62
2、0倍）国内：1.33.4%，院内感染第一位(占29.545.2%);全国医院感染监控管理基地：2001-2005年100余所医院院内感染总现患率5.22%4.77%，HAP则1.8%1.94%,HAP的流行病学,病死率：美国HAP 18.8%，HCAP 19.8%，VAP 29.3%，为院内感染的首要死因（2006ATS年会），HAP全因死亡率达30%70%国内：24.1%（51篇4468例）不仅增加患者的身心痛苦，也造成社会巨大的经济负担；美国每例HAP住院延长79天，多花费4万美元；每年为此花费1220亿美元；上海延长31天，每例多花费万余元,HAP的发病机制（1）,呼吸道防御功能受损：气
3、道纤毛粘液清除系统受损（细菌易于黏附），SIgA分泌减少、气管插管使咳嗽、咳痰及吞咽机制受抑等口咽部病原体的定植及误吸：住院5d口咽部及上呼吸道为正常菌群和院外肺炎病原菌，5d（尤其住ICU）G-杆菌和金葡菌定植胃内细菌移行至下呼吸道：胃液pH4时，胃内细菌过度生长，通过胃-食道反流至咽部，误吸进入下呼吸道,HAP的发病机制（2）,G-杆菌产黏附素：黏附是定植的第一步，定植感染医源性感染：污染的器械（湿化器、雾化器、呼吸机管道、吸痰管）及医护人员的手导致病原菌交叉感染,机械通气相关性肺炎（VAP）；污染的雾化气溶胶微粒小，直接进入下呼吸道，多为耐药菌手术后肺炎的发病机制宿主与微生物之间的失衡，
4、向有利于细菌定植倾斜,0 1 2 3 4 5,腹部手术后肺功能变化,术后天数,手术,肺容量,呼气流速,自发深吸气,肺顺应性,A-aDO2,分流率%,肺水含量,0 1 2 3 4 5,腹部手术后肺功能变化（肺并发症）,术后天数,手术,肺容量,呼气流速,自发深吸气,肺顺应性,A-aDO2,分流率%,肺水含量,HAP,误吸,老年慢性呼吸病中枢神经病口咽部G-菌寄殖胃反流大手术留置鼻胃管酒精中毒低血压缺氧酸中毒,免疫功能受损,严重基础病广谱抗菌素器官移植类固醇激素,人工气道与呼吸机械,呼吸器械污染气囊上分泌物下流气溶胶及管道冷凝水污染介入性操作,胸腹部手术,制酸剂的使用,疑诊HAP、VAP或HCAP,
5、采下呼吸道标本培养(定量、半定量)和镜检,开始经验性抗微生物治疗，除非否定诊断,第2、3天评价临床反应及培养结果,48-72h内临床改善,无,有,培养(-),培养(+),培养(-),培养(+),寻找其他病原菌、合并症、诊断或感染部位,调整抗生素，寻找其他病原菌，合并证、诊断或感染部位,考虑停抗生素,降阶梯治疗7-8天，再评价,HAP的诊断治疗流程,2005年ATS指南,ATS对HAP的临床诊断标准,1 体温上升,380C2 咳嗽、咳脓痰或呼吸道吸出脓性分泌物，可有肺部罗音、叩浊等体征3 白细胞计数增高,血氧分压降低4 胸片新出现的或进展性肺浸润影，可伴有空洞5 起病于住院72h后，术后24h后
6、，机械通气48h后或拔除气管插管48h之内（VAP）。具备5条者仅占48%；4、5+1-3中的2项可确诊。仅有前3项而未出现新的肺影，诊断院内获得性气管支气炎,2005年ATS指南,严重医院获得性肺炎的定义,需住ICU呼吸衰竭（需机械通气或需35%O2以维持SaO290%）胸片呈快速进展性多叶肺炎，或肺空洞形成低血压或休克，器官机能障碍，严重败血症收缩压90mmHg，舒张压60mmHg需升压药超过4小时。排尿20ml/h或4小时排尿80ml需透析的急性肾衰,2005年ATS指南,我国HAP标准,（1）新出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸疾病症状加重，并 出现咳脓痰，伴或不伴胸痛；（2）发热；（3）肺
7、实变体征或/和湿罗音；（4）白细胞10109/L，或4109/L，伴或不伴核左移；（5）胸片示片状浸润影或间质改变，伴或不伴胸腔积液；（6）起病时间、地点符合院内感染。以上14项任一项加第5、6项，并除外肺不张、心力衰竭和肺水肿、肺血栓栓塞症、ARDS等疾病者，可临床诊断HAP,中华医学会呼吸分会1999年制定,HAP的严重性分级,轻、中度HAP：一般状态较好，多为早发性发病（入院5天；机械通气4天），无高危因素，生命体征稳定，无明显器官功能障碍重度HAP：晚发性发病，存在高危因素，或生命体征不稳定，或有明显器官功能障碍,中华医学会呼吸分会1999年制定,HAP耐多药病原菌(MRP)的危险因素
8、近90天内曾用抗生素住院5天所住社区或医院病区有高发耐药菌存在 HCAP 的危险因素 近90天内曾住院 2天 护理院或养老院常住者 在家静脉输液者(包括抗生素)近30天行慢性透析者 在家养伤者 家庭成员携带耐药多药病原菌者 免疫抑制性疾病和/或免疫抑制药治疗者,疑诊HAP、VAP 或 HCAP(所有严重度),2005年ATS指南,迟发(5天)或MDR病原菌危险因素,无,有,一组，有限抗菌谱抗生素治疗,二组，覆盖MDR菌的广谱 抗生素治疗,HAP的起始经验性抗感染治疗,无MDR危险因素早发性HAP(1组)初始经验治疗,有MDR危险因素晚发性HAP（2组）初始经验治疗,2005年ATS指南,微生物
9、学检测结果,确定：血、胸液培养出病原菌；经 BF 或人工气道吸出物，或105cfu/mlBALF 标本，104cfu/ml；防污染毛刷，103cfu/ml尿抗原检测阳性:肺炎链球菌（免疫色析法）,嗜肺军团菌（酶联免疫法）肺炎支原体，肺炎衣原体及军团菌血清抗体4倍升高有参考意义：合格痰标本优势菌中度以上生长（）痰培养结果与涂片镜检一致多次培养到相同细菌肺炎支原体抗体1：32，军团菌抗体1：320,痰细菌学检查,采集：抗菌药治疗前，漱口、深咳、留脓痰，3%高渗盐水雾吸导痰。送检：尽量在 0.5h 内送检，最长不得2h接种：镜检筛选合格标本：鳞状上皮 25/低倍,或二者比例 1:2.5 琼脂平板和巧
10、克力平板，4区划线法接种半定量培养,细胞学筛选标本,合格标本应是从下呼吸道咳出的痰，内含颊部鳞状上皮细胞少，而白细胞较多不合格标本指唾液或唾液严重污染的痰标本，含鳞状上皮细胞多，而白细胞少,PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值ATS 2005 HAP 指南 及 autopsy study of Kirtland SH.Chest 1997;112:445-457.,气管吸出物具有较好的敏感性和特异性,诊断和更改治疗方案应参考气管分泌物培养出的病原菌,强调早期、适当、足量抗生素治疗；采用降阶梯疗法以避免过多应用抗生素；选药基于临床反应和微生物学培养结果；缩短疗程至必要的最短时段；强调选药结合本
11、地区及本医院的微生物学资料,Am 2005年ATS指南,新指南的主要方针,降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）,对ICU和病区中的院内感染，特别是重症感染，在未获细菌培养和药敏结果情况下，起始就应用足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌。所选药物应根据本地区细菌流行情况，具有快速杀菌作用，以阻断感染的进展及由此引起的多器官功能不全。一旦明确病原菌，即降级进行目标治疗，减轻广谱抗生素诱导耐药的压力，提高效益-成本比,经验性抗菌治疗,初始经验性治疗是影响HAP预后最重要的因素。初始经验治疗不足或不合理病死率明显增高及时诊断HAP，尽早开始经验性治疗，起病8 12h内用药可明显
12、提高治愈率，4h内用药病死率最低。HAP的严重度是经验性用药的重要依据。熟知所在医院及科室细菌学流行趋势和耐药谱是经验性选择药物的重要依据,晚发性及重度HAP的经验性治疗,避免起始时不适当的抗菌药物治疗：指未使用有效的抗菌药物，包括未使用抗特异性病原菌的药物，或使用了病原菌耐药的药物，或延迟了有效的治疗,HAP(VAP)的经验治疗须用最佳剂量，以保证最大疗效；所有病例起始均应静脉给药，反应良好且胃肠功能正常者可转为口服用药疑为MDR病原菌时应联合用药，但尚无资料表明优于单药治疗未证实雾吸抗生素对HAP(VAP)有益，但对MDR G-菌全身治疗无效时，可作为辅助治疗,抗生素治疗的主要观点和建议（
13、1）,含氨基糖苷类的联合治疗有效时，氨基糖苷类药应在57天后停用适当治疗的疗程不宜长，对无并发症的 HAP应从传统的1421天缩短至7-10天，以减少细菌选择性耐药；更多选用组织浓度高、抗菌力强及不良反应少的药物；但对绿脓杆菌、不动杆菌、MRSA、真菌等感染，需较长疗程14天（短疗程治疗组有较高的复发率）,抗生素治疗的主要观点和建议（2）,抗菌药应给予足够剂量第2组经验治疗的成人IV用药剂量,头孢吡肟 1-2g 1/8-12h头孢他定 2g 1/8h亚胺培南 0.5g 1/6h；1g 1/8h美罗培南 1g 1/8h哌拉西林/他唑巴坦 4.5g 1/6h 头孢哌酮/舒巴坦 2.0g 1/8h阿
14、米卡星 20mg/kg/d，国内600mg/d左氧氟沙星 750mg 1/d，国内500mg/d万古霉素 15mg/kg 1/12h利耐唑胺 600mg 1/12h,肝、肾功能正常者,院内感染的目标治疗,绿脓杆菌不动杆菌产ESBLs和AmpC（Bush）G-杆菌耐甲氧西林金葡菌耐万古霉素肠球菌嗜麦牙窄食单胞菌真菌,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2006-2007年度报告,13720株铜绿假单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,如何应对绿脓杆菌的挑战,所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降,大家共同面对的问题
15、绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关,非完全药物问题,应考虑：是否定植菌，而非病原菌？是否克隆株传播？是否需加强科室感染管理,如洗手，隔离等较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍,7613株鲍曼不动杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在,抵抗力强，在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天)医务工作者手上最常分离到的G杆菌 对抗菌素耐药日趋严重，耐药机制复杂不动杆菌对三、四代头孢的
16、敏感率迅速下降 头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率,3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,嗜麦芽窄食单胞菌,可用喹喏酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）联合含酶抑制剂的-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉维酸）或氨曲南；也可用复方新诺明、米诺环素联合头孢哌酮/舒巴坦。,产ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较,编码基因主要位于质粒常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓、不动杆菌酶抑制剂部分有效头霉素类常有效碳青霉烯类最有效三、四代头孢等-内酰胺类
17、多无效,编码基因主要位于染色体常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、枸橼酸菌属酶抑制剂、头霉素类无效碳青霉烯类最有效四代头孢有效，高产酶株效差,32家医院1994-2003年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率,20987株大肠埃希菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,10533株肺炎克雷伯菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,4157株阴沟肠杆
18、菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,853株弗劳地枸橼酸杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,772株粘质沙雷杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,26株黄杆菌的药敏结果,抗菌素 菌株数 耐药株数（%）阿米卡星 26 21（81%）妥布霉素 23 17
19、（74%）头孢唑啉 22 2（100%）头孢他啶 26 17（65%）头孢西丁 24 19（79%）头孢哌酮 23 17（74%）哌拉西林 24 9（38%）亚胺培南 24 15（63%）,抗菌素 菌株数 耐药株数（%）庆大霉素 25 21（84%）头孢噻吩 21 20（95%）头孢呋辛 23 18（78%）头孢噻肟 24 18（75%）头孢曲松 26 18（69%）特美丁 21 16（76%）环丙沙星 26 6（23%）CoSMZ 22 7（32%）冯加喜等，中华结核和呼吸杂志24（6）：346，2001,耐万古霉素肠球菌的治疗,强调预防隔离 利奈唑胺（Linezolid):对VRE所致肺炎
20、有效（骨髓 抑制）奎奴普汀/达福普汀（Synercid）:对屎肠球菌活性优于粪肠球菌（非结合性胆红质升高）达托霉素（Daptomycin）:对VRE及耐利奈唑胺者仍有活力,对粪肠球菌活性优于屎肠球菌 替格环素（Tigecycline）:对屎肠球菌MIC低,对不动杆菌也有良好活性,尚无治疗VRE肺炎的报道,真菌感染的治疗两性霉素B（Amphotericin）最强，广谱，毒副作用大（肾），递增 剂量，减少总量（1.5g），两性霉素B脂质体安浮特克（1-3mg/kg，2-4周）氮唑类（Azoles）氟康唑（Fluconazole）对大部分念珠菌、隐球菌、球孢子 菌等高效，对曲霉无效，吸收分布好，体内
21、活性优于体外 伊曲康唑（Itraconazole）谱广（念珠菌，曲霉），高度脂溶，IV或口服，吸收好，T1/2 24h，不良反应少 5-氟胞嘧啶（5-Fc）窄谱（念珠菌和隐球菌），易耐药，与两性霉 素B或氟康唑联用,新抗真菌药伏立康唑的适应证,*部分或完全有效。,新抗真菌药,Caspofungin（卡泊芬净，科赛斯）属棘白菌素类，pneumocandin B0的水溶性半合成氨基衍生物，抗菌谱 广，起效快，对念珠菌属、肺孢子菌均有高效；对曲霉菌也有很强活力，但不够稳定；对新生隐球菌、毛霉、镰刀霉活性弱；首剂70mg,1/d,后50mg，1/d。毒副作用轻、中度，静脉炎、恶心、发热、头痛、肝功异常
22、等；极少因此停药,Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.,抗真菌药的作用机制,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇多烯氮唑类,真菌细胞膜磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂,细胞核,伏立康唑及科赛斯的特性,对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药的念珠菌均具有体外抗菌活性，与两性霉素B疗效相当甚至更佳；与两性霉素
23、B联用对镰刀霉和曲霉有叠加或协同作用耐受性优于两性霉素B科赛斯不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药,Data on file,MSD;Graybill JR Int J Clin Pract 2001;55(9):633-638;Pfaller MA,Jones RN,Doern GV et al Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:19-25.,念珠菌感染的药物选择,中华内科杂志 2006.8,侵袭性肺曲霉病：两性霉素B及其脂质体，伊曲康唑，重症用伏立康唑或卡泊芬净，必要时联用2种不同类型药肺隐球菌病：播散型或局限型伴免疫受损，联用两性霉
24、素B及氟胞嘧啶，或用氟康唑、伊曲康唑，疗程8周以上,中华内科杂志 2006.8,真菌感染的药物选择,真菌感染的药物选择,肺孢子菌：SMZ-TMP IV+皮质激素或克林霉素+伯氨喹+皮质激素，或卡泊芬净+皮质激素肺毛霉菌病：唯一有效治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶，控制基础病(糖尿病酮症中毒或粒缺)很重要,总 结,HAP是我国最常见的院内感染，有很高的病死率；呼吸科医师应熟知HAP（VAP）的诊断标准及严重度分级；早期（起病12h内）适当的经验治疗是影响HAP预后最重要的因素；细菌耐药是不适当治疗的严重不良后果；对晚发性重症HAP，应采用全面覆盖、降阶梯治疗的方针，酌情覆盖一般G+、G-菌、绿脓杆菌、MRSA、不动杆菌、厌氧菌等，必要时真菌；降阶梯治疗可降低抗生素对细菌耐药的选择性压力；病原菌明确后及时进行目标治疗；降阶梯治疗不可行时，重新制定治疗方案；重视对HAP的预防，预防比治疗更重要,HAP的预防,预防比治疗更重要提高医务人员预防HAP的意识，制定洗手、无菌操作制度并严格执行；缩短住院日监测高危病人（住ICU者）HAP的发生率及时脱呼吸机，每47天更换管道，冷凝水弃远离病人处呼吸器械的清洗消毒尽量减少侵入性管道的留置患者取半卧位或侧卧位，尽量减少误吸的危险机械通气者尽量清除声门下，气囊上分泌物，防止流如下呼吸道术前术后深吸气及有效咳嗽练习不提倡预防用抗生素,谢谢,
