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1、西尼地平临床应用中国专家共识,中国老年病学学会心脑血管病专业委员会发起人：胡大一、孙宁玲核心专家（按姓氏拼音排序）：丁荣晶、董吁钢、傅向华、胡大一、华琦、李建超、刘新灿、宁田海、孙玲宁、汪道文、王浩、王琳、魏毅东、徐岩、余金明、张亮清、赵洛沙、赵学、赵水平、朱利军、邹阳春 执笔：丁荣晶,中国高血压疾病的现状,2,我国现有高血压患者2.0 亿，每年新增1000万,中国高血压防治指南2010,历次全国调查高血压患病率(%),知晓率、治疗率、控制率低,中国高血压防治指南2010,中国高血压疾病的现状,钙离子拮抗剂,血管平滑肌L型钙通道,扩张血管降低外周血管阻力,降压,钙离子拮抗剂（CCB）,阻滞,反
2、射性激活交感神经,心率,临床应用受一定限制,二氢吡啶类钙拮抗剂是临床应用最广的抗高血压药物,西尼地平是新一代二氢吡啶类 钙拮抗剂,大量分布于交感神经末梢阻断后减少儿茶酚胺分泌抑制交感神经活性 在降压的同时不增加心率,传统CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效,N型Ca2+通道,L型Ca2+通道,西尼地平,双通道阻滞作用,西尼地平临床药理学特性,西尼地平的药代动力学特性,1.吸收、分布、消除西尼地平口服经小肠上皮吸收部分药物分布于细胞膜脂质双层深部主要以代谢产物形式经尿液排出体内血浆蛋白结合率为99.3%,西尼地平的药代动力学特性,2.血药浓度：,西尼地平,N型钙通道,L型钙通道,有效阻滞,阻滞
3、作用弱,西尼地平的药理学特性,钙通道拮抗作用,西尼地平的药理学特性,Ca2+,通道：,交感神经抑制作用,钙离子通道的分类及作用,L,N,P,Q,R,T,尼伐地平,尼莫地平,巴尼地平,尼群地平,氨氯地平,尼卡地平,贝尼地平,非洛地平,西尼地平,硝苯地平,L-,N-型双重钙通道阻滞剂,L-型钙通道阻滞剂,交感神经抑制作用,10 倍,西尼地平的药理学特性,Furukawa等利用双微电压钳技术了解10种二氢吡啶类钙通道阻滞剂,西尼地平强效阻滞L/N型双重钙离子通道,Pharmacol Exp Ther,1999,291(12):464,交感神经抑制作用西尼地平可抑制交感神经兴奋,Hosomo M,Hi
4、ruma T,Watanabe K,et al.Inhibitory effect of cilnidipine on pressor response to acute clod stress in soontaneously hypertensive ratsJ.Jpn J Pharmacol,1995,69(2):119,西尼地平的药理学特性,Hosomo M等研究西尼地平对自发性高血压大鼠（SHRs）急性冷刺激后心血管及神经内分泌反应的作用。,西尼地平的临床研究证据,西尼地平的临床研究证据,原发性高血压患者,24小时后仍有降低收缩压、舒张压和平均血压的作用同时血压昼夜节律未见波动,西尼
5、地平的降压效果超过24小时无停药后血压反跳现象,西尼地平降压效西尼地平24h平稳降压,Sakata K,Shiotani M,Yoshida H,et al.Influence of baseline values on lipids,lipoproteins and fibrinolytic parameters during treatment of hypertension with cilnidipineJ.Pharmacol Res,2000,41(1):81,西尼地平5mg10mg20mg,西尼地平降压效果西尼地平降压作用和缓,起效时间和降压效果相似都具有起效慢、维持久的特点,Mi
6、nami J,Ishimitsu T,Numable A,et al.Effect of new 1,4-dihydropyridine calcium antagonist,cilnidipine,on 24h blood pressure,heart rate,and autonomic nerve activity in hypertensive patients comparison with amlodipineJ.Ther Res,1998,19(1):45,4周治疗,西尼地平的临床研究证据,西尼地平降压效果国产西尼地平（安徽丰原药业）有效降压,动态血压监测显示西尼地平降压的谷峰比
7、值为52.53%，提示西尼地平每日1次口服可达到有效的降压效果。,西尼地平的临床研究证据,中华高血压杂志 2012年9月第20卷,将目前发表的有关西尼地平降压疗效的研究进行Meta分析，共纳入服药时间大于8周、数据完整的随机对照研究17项（日本7项、中国10项），研究人数共1476人，对照药物为氨氯地平,西尼地平与氨氯地平降压疗效meta分析,西尼地平降压效果,西尼地平的临床研究证据,西尼地平降压效果西尼地平可以联系其他降压药物使用,进一步降低血压,对心率有一定控制作用,普通高血压人群首选联合用药方案,西尼地平的临床研究证据,西尼地平的临床研究证据,交感神经抑制作用西尼地平可抑制心脏交感活,K
8、azuyuki S，Manabu S,Hiroshi Y,et al.Effects of amlodipine and cilnidipine on cardiac sympathetic nervous system and nerohormonal status in essential hypertensionJ.Hypertension,1999,33(6):1447,Sakata等对服用西尼地平和氨氯地平的原发性高血压患者，分别于服药前和服药后3个月做MIBG心脏显像。,交感神经抑制作用西尼地平西尼地平对LF/HF比值没有影响,LF/HF比值增加提示交感神经兴奋性增加。Minami
9、 J等观察西尼地平和硝苯地平缓释片对血压和心率的影响,西尼地平的临床研究证据,肾保护作用,心保护作用,改善胰岛素抵抗,同时扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉，不增加肾内压，改善肾功能，降低蛋白尿的作用。,改善血管内皮舒张功能作用，抗氧化，抑制血管平滑肌细胞增殖，改善动脉僵硬度，具有抗动脉粥样硬化的功能。改善左室肥厚，改善左室舒张收缩功能，增加冠脉血流量，抗心绞痛，降低心肌梗死面积和再灌注心律失常的风险。,L,N,西尼地平的临床研究证据,改善脑血流量,靶器官保护,安全性期临床试验,西尼地平的临床研究证据,临 床 应 用 建 议,临床应用建议,用药方法,不良反应的对策,服用1020mg/d剂量时，部
10、分患者可能会发生心悸、头痛头晕、面部潮红和下肢水肿现象，但并不是停药指征，应该在密切监视下继续用药。随着用药时间延长，大部分患者不良反应可自行消失。,临床应用建议,从共识看N型钙通道阻滞作用,看点1：西尼地平与ARB的协同作用,缬沙坦激活RAS系统,NS,P0.05,P0.01,缬沙坦（mg）,血浆 Ang II浓度（%）,Am J Nephrol 2011;33:168175,西尼地平与ARB的协同作用,西尼地平与ARB的协同作用,SBP(mm Hg),ns,ns,ns,ns,P0.05,P0.01,西尼地平更大程度降低了SBP,时间：min,Am J Nephrol 2011;33:168
11、175,缬沙坦 10,模型组,氨氯地平 0.3,氨氯地平 1,缬沙坦 10,模型组,西尼地平 0.3,西尼地平1,p0.001,NS,p0.01,P0.05,血浆肾素活性(ng/ml/h),西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾素活性的增强,西尼地平与ARB的协同作用,Am J Nephrol 2011;33:168175,血浆 Ang II(pg/ml),p0.01,NS,p0.01,P0.05,缬沙坦 10,模型组,氨氯地平 0.3,氨氯地平 1,缬沙坦 10,模型组,西尼地平 0.3,西尼地平1,西尼地平降低了缬沙坦引起的血浆中Ang水平的升高,西尼地平与ARB的协同作用,Am J Nephrol
12、 2011;33:168175,Am J Nephrol 2011;33:168175,肾皮质NA水平(ng/g),NS,NS,NS,P0.05,缬沙坦 10,模型组,氨氯地平 0.3,氨氯地平 1,缬沙坦 10,模型组,西尼地平 0.3,西尼地平1,西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾皮质NA水平的升高,西尼地平与ARB的协同作用,Am J Nephrol 2011;33:168175,西尼地平与ARB的协同作用,看点2：西尼地平抑制精神应激诱导的 升压反应,研究设计,西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响,白大衣效应,17例具有白大衣效应的患者,西尼地平10mg，每日一次经过8周治疗,测量
13、,西尼地平抑制精神应激诱导的升压反应,Hypertens Res 2006;29:339-344,西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响,研究结果,白大衣效应（mmHg）,西尼地平抑制精神应激诱导的升压反应,Hypertens Res 2006;29:339-344,P0.001,p=0.012,白大衣效应与精神应激有关，精神应激又是高血压、心律失常、猝死等一些心血管疾病的重要危险因素。,西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响,西尼地平通过阻断外周N型Ca2+通道，较好地控制交感神经活性，从而使患有白大衣效应的原发性高血压患者应激血压明显降低。,结论,西尼地平抑制精神应激诱导的
14、升压反应,Hypertens Res 2006;29:339-344,看点3：西尼地平与心率,高静息心率在高血压患者中普遍存在,法国一项近10万普通人群流行病学调查显示，未经治疗的高血压人群静息心率85次/分的比例明显高于正常人群。,Hypertens,1999,17(12 Pt 1):1671-1676,西尼地平与心率,Beautiful研究：心率70次/分显著增加心血管事件发生率,降压治疗心率不容忽视,Lancet.2008 Sep 6;372(9641):817-21,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,p=0.0041,p0.0001,p=0.0
15、066,p=0.037,0,10,20,30,40,50,60,心血管事件风险增幅,西尼地平与心率,静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率,0,10,15,5,20,心血管事件风险增幅(%),降压治疗心率不容忽视,Lancet.2008 Sep 6;372(9641):817-21,西尼地平与心率,第四代CCB西尼地平-真正避免反射性心率增加,将目前发表的有关西尼地平与氨氯地平治疗前后心率变化的研究进行Meta分析，结果显示：西尼地平治疗前后心率变化无统计学意义（p=0.06），氨氯地平使心率升高（p=0.01）,西尼地平与心率,西尼地平对静息心率的改变与基线心
16、率之间呈负相关性,Hypertens Res Vol.30,No.9(2007),入选对象：2920例高血压患者观察时间：12周88周方法：西尼地平5mg-20mg+ARB联合治疗目的：西尼地平与血管紧张素受体阻断剂的 联合疗法对高血压患者血压和心率的影响,西尼地平与心率,、,西尼地平对静息心率的改变与基线心率之间呈负相关性,1,3,9,西尼地平与心率,Hypertens Res Vol.30,No.9(2007),看点4：西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅,运动交感神经激活,HR BP PRP,心脏负荷加重,高血压患者,交感神经敏感性处于高敏感状态,运动早期阶段（Bruce2级）,
17、运动,HR(迅速)BP(SBP),多数患者HR达到（220-年龄）*70%,HR,心肌缺血,负荷状态下血压和心率升高加重心脏负荷,中国行为医学科学1998年第7卷第3期：206-207,西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅,研究设计,西尼地平可以降低负荷状态下的血压和心率增幅,负荷血压,心率,测量,n=25,西尼地平5mg,每日1次,n=25,氨氯地平5mg,每日1次,50例轻中度原发性高血压患者经2周安慰剂期后,随机分入西尼地平组和氨氯地平组，于安慰剂期末和药物治疗8周末各进行1次握力试验,中国循环杂志2003年6月第18卷第3期(总第121期),西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和
18、心率增幅,西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化,研究结果,血压增幅mmHg,SBP,DBP,中国循环杂志2003年6月第18卷第3期(总第121期),NS,NS,P0.01,P0.01,西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅,西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中心率变化,研究结果,NS,心率增加幅度,P0.01,中国循环杂志2003年6月第18卷第3期(总第121期),西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅,氨氯地平只能够降低静息状态下的血压，而不能够降低负荷状态下的血压和心率的增幅。,西尼地平不仅可以降低静息状态下的血压，而且能够降低负荷状态下的血压和心率的增幅，
19、从而避免运动中高血压患者的心肌缺血，保护心脏功能。,结论,西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化,中国循环杂志2003年6月第18卷第3期(总第121期),西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅,看点5：抑制清晨交感激活有效抑制晨峰血压,西尼地平有效降低晨峰血压,Cardiovasc Pharmacol,2004;43:68-73,SBPmmHg,家里清晨收缩压,诊室清晨收缩压,基线,治疗8周后,43例正在接受药物治疗的清晨血压控制不佳的患者，经过西尼地平治疗8周后，家里和诊室清晨血压同时下降。,P0.001,P0.001,看点6：心脏的保护作用,西尼地平,硝苯地平控释片,6个
20、月,2/3框架心电图（ECG）-门控99m锝甲氧基异丁基异腈（MIBI）心肌单光子发射型计算机断层成像（SPECT）,123I-间碘苄胍（MIBG）显像,评估左心室舒张功能,评估心脏交感神经活动,最大充盈率,1/3充盈率,高峰充盈时间,早期和延迟的心脏纵膈比率,洗脱率,研究设计,西尼地平改善高血压性心脏病患者左心室舒张功能,西尼地平对心脏的保护作用,P=0.02,NS,NS,P=0.043,NS,基线,6个月后,最大充盈率(EDV/s),1/3充盈率(EDV/s),高峰充盈时间(ms),西尼地平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用,研究结果,NS,西尼地平对心脏的保护作用,基线,6个月后,西尼地
21、平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用,研究结果,P=0.02,NS,NS,P=0.043,P=0.024,NS,早期心脏/纵膈,延迟心脏/纵膈,洗脱率(100%),西尼地平对心脏的保护作用,P0.02,P0.004,西尼地平改善LVM优于ACEI,西尼地平对心脏的保护作用,左心室质量(g),喹那普利,西尼地平,P0.05,左心室质量指数下降率,DUGAGS EXPTL.CILN.RES.XXIX(3)117-123(2003),看点6：肾脏的保护作用,西尼地平+RAS抑制剂的抗蛋白尿作用,氨氯地平,西尼地平,ACR,ACR CHANGE(%),Kidney International(2007
22、)72,15431549,CARTER试验,西尼地平对肾脏的保护,P0.01,P0.05,探讨看点背后的机制,N型钙通道与高血压的关系,Cardiovascular Therapeutics 27(2009)124139,N型钙通道与高血压主要并发症的关系,Cardiovascular Therapeutics 27(2009)124139,西尼地平L/N双重钙通道阻滞作用图解,西尼地平的药理机制,N-型Ca 2+通道：同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,致欣同时扩张肾小球出入球小动脉,西尼地平独特的肾脏保护作用机制,64,西尼地平的药理机制,西尼地平扩张肾小球的作用更均衡,出球/入球小动脉扩张比例,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,西尼地平的药理机制,寄语,具有强效N型钙通道阻滞作用的钙拮抗剂在高血压治疗领域前景将更加美好,67,
