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1、细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异
2、性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,细胞间信息物质,概念：由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。信息物质包括:,蛋白质和肽类(胰岛素、生长因子、细胞因子等)氨基酸及其衍生物（甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（肾上腺皮质激素，性激素等）脂肪酸衍生物（前列腺素）某些气体分子(NO、CO),按其特点及其作用方
3、式分为四类：1.神经递质（突触分泌信号，synaptic signal）2.激素（内分泌信号，endocrine signal）3.局部化学介质（旁分泌信号，paracrine signal）4.气体信号：NO、CO,（一）神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点:由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如:乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,（二）内分泌激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。,例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,（三）局部化学介质,又称旁分
4、泌信号(paracrine signal,特点：由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。,例如：生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如 NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO,+NO,+O2,NADPH+H+NADP+,一氧化氮合酶（NOS）,精氨酸,瓜氨酸,硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,体内有三种不同类型的一氧化氮合酶（NOS）：1、神经性NOS(nNOS)在中央和外周神经系统和骨骼肌中表达。在大脑，NO作为神经调控因子影响行为和神经形成。在外周NO作
5、为神经递质参与平滑肌的控制、胃肠的活动和神经内分泌的功能。在骨骼肌，NO作为信号传导分子调节代谢和肌肉收缩。2、内皮性NOS(eNOS)在血管内皮细胞、心肌细胞等中表达。作为血管舒张剂，从而调节血流血压。3、诱导性NOS(iNOS)在巨噬细胞受炎性因子刺激下产生，定位在胞浆。iNOS在很多炎症性疾病中存在。,其 他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号,细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性
6、地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。,细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,*受体：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。配体：能与受体特异性结合的生物活性分子(细胞间信息物质)。膜受体受体分类 胞内受体,（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递,亲脂性信号分子通过胞内受体调节基因表达,亲水性信号分子通过膜表面受体传递信号,信 号 传 递,如蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物,如固醇类激素,受体作用的特点,1.高度的专一性 2.高度亲
7、和力 3.可饱和性 4.可逆性 5.特定的作用模式,1、环状受体：配体依赖性离子通道,主要受神经递质等信息物质调节,（一）膜受体,受体的分类、一般结构及功能,Na+,K+,Ca2+,2.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor),G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,目 录,2、*G蛋白偶联受体（GPCRs）,与G蛋白偶联受体的信息传递：,*G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）：位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成 非活化型：三聚体 与GDP结
8、合 活化型：亚基 与GTP结合，二聚体脱落 霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶的作用/亚基丧失GTP酶的活性。,激动型G蛋白(stimulatory G protein,Gs)抑制型G蛋白(inhibitory G protein,Gi)磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein,Gp),G蛋白功能将受体和与之相适应的效应酶偶联起来,3、单个跨膜螺旋受体,此类受体全部为糖蛋白，只有一个跨膜螺旋结构 酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋
9、白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,自身磷酸化当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,受体结构：细胞外区：500850个aa残基为配体结合区细胞内区：近膜区（跨膜区）和功能区TPK功能区（SH1区）：ATP结合功能区；S结合功能区,受体的下游,SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstri
10、n homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合,还能与带电的磷脂结合,转化生长因子（TGF）,通过受体的Ser/Thr蛋白激酶传递信息I型受体TR-I；II型受体-TR-II糖蛋白胞外部分较短，含有CysII型受体能自身磷酸化，并磷酸化I型受体的Ser和Thr残基（GS结构域）,4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC：鸟苷酸环化酶结构域,目 录,PKH,GC,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺激素等
11、,（二）胞内受体,1.高度可变区：转录激活/抗体结合 2.DNA结合区：富含半胱氨酸，具有锌指结构 与配体结合 与热休克蛋白结合 使受体二聚化 激活转录 4.铰链区:核转位信号（NLS）,3.激素结合区：作用包括,铰链区？,第二节,细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules,细胞内信息物质,概念：在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质 第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3*种类 信号蛋白分子和激酶：Ras蛋白、Raf蛋白、胞浆酪氨酸蛋白激酶等第三信使：负责细胞核内外传递信息的物质,第三节 信息的传递途径,一、膜受体介导的信
12、息传递 二、胞内受体介导的信息传递,一、膜受体介导的信息传递,（一）cAMP-蛋白激酶途径（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径（三）cGMP-蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径（五）核因子B途径(六)TGF-途径,ATP cAMP 5-AMP,磷酸二酯酶,AC,Mg2+,PPi,H2O,Mg2+,1.cAMP的合成和分解,磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDE,咖啡因、氨茶碱抑制PDE,（一）*cAMP-蛋白激酶途径,2.cAMP的作用机制,蛋白激酶A（PKA)又称cAMP依赖性蛋白激酶,cAMP-蛋白酶激酶途径信息传导过程为：,细胞外信息物质,受 体,G 蛋 白,A C,第二
13、信使（cAMP）,蛋白激酶（A激酶）,酶或功能性蛋白质,生 物 学 效 应,胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素,调节细胞的物质代谢和基因表达,3.PKA的作用,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,(2)对基因表达的调节作用,CRE 基因转录调控区中有一共有的DNA序列TGACGTCA,称cAMP应答元件（cAMP response element）,CREB cAMP应答元件结合蛋白（cAMP response element binding prorein）,PKA催化亚基进入细胞核后，催化CREB磷酸化，磷 酸化的CRE
14、B形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,结构基因,细胞核,DNA,蛋白质,对某些功能性蛋白质磷酸化,（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径,以靶细胞内Ca2+浓度变化为共同特征。胞外钙内流/胞内钙动员/胞浆内Ca2+；Ca2+作为第二信使。Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径Ca2+-钙调蛋白依赖性途径,（1）IP3和DAG的生物合成和功能 去甲肾上腺素和抗利尿激素等/特异受体/Gp/磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）。,Gp,(磷脂酶C型的G蛋白),Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径,调节基因表达加速早立基因的表达,（2）P
15、KC的生理功能,调节物质代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,钙调蛋白（calmodulin，CaM）+Ca2+Ca2+-CaM 底物(酶)Ser/Thr残基磷酸化 调节底物的活性。,2.Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径（Ca2+-CaM途径）,激活,Ca2+依赖性蛋白激酶途径信息传导途径,细胞外信息物质,受 体,G 蛋 白,磷脂酶 C,DAG Ca2+,酶或功能性蛋白质,生 物 学 效 应,PIP2,膜磷脂,PKC,Ca2+/CaM蛋白激酶,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,G
16、C)，cGMP,蛋白激酶G(protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG的功能,GC,GTP,cGMP,激素,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、fins等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、等）编码的TPK,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2(growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域
17、 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,SOS（SOS:GDP交换蛋白）富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,目 录,有丝分裂原激活蛋白系统,胰岛素
18、、胰岛素样生长因子等 受体型TPK 受体型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等）Ras（p21蛋白或小G蛋白）MAPKK（MEK）MAPK（ERK）,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,MAPKKK(Raf),有丝分裂原激活蛋白系统,生物学效应,GRB2:生长因子受体蛋白SOS:GDP交换蛋白,细胞外信号EGF、PDGF等,受体型TPK,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,目 录,（p21蛋白或小G蛋白）,干扰素、生长素、某些白介素等 非TPK型受体 非受体型TPK（JAKs）信号转导子和转录激动子（STAT）调节转录,2.JAKs-STAT途径,STAT:signal transductors
19、 and activator of transcription,（五）核因子B途径,核因子B(nuclear factor-B,NF-B),NF-B的激活过程示意图,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,（六）TGF-途径,SMAD最早被证实的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配体SMADs(commo
20、n-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs),胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的细胞信息传递途径，这条途径通过特定基因的激素反应元件（HRE）调控基因的表达，产生细胞应答效应。,二、胞内受体介导的信息传递,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四节,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2.两种不同的信息途
21、径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍,其他:如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关,summary,1.Extracellular chemical stimuli transmit their signals to the cell interior by binding to receptors.A transducer passes the signal to an effector enzyme,which generates a secon
22、d messenger.2.Signal-transduction pathways often include G proteins and protein kinases.,3.The adenyl cyclase signaling pathway leads to activation of the cAMP-dependent protein kinase A.The inositol-phospholipid signaling pathway generates two second messengers and leads to the activation of protein kinase C and an increase in the cytosolic Ca2+concentration.,第十五章 细胞信息传递,膜受体介导的信息传递的六条途径（重点：cAMP-蛋白激酶途径；Ca2+-依赖性蛋白激酶途径）。细胞中的第二信使G蛋白（通过 G蛋白转导的信息传递途径有哪些？）受体、配体的概念。cAMP依赖性蛋白激酶,
