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1、内源性配体,Receptor,药物,药效学药物与受体,2、配体（ligand)：体内能与受体特异性结合的物质。也称第一信使。神经递质 内源性配体 激素 自体活性物质 外源性配体 配体与受体结合的部位叫结合位点或受点（binding site）。,3、受体的特性：灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiplevariation）,药效学药物与受体,药效学药物与受体,二、受体类型：含离子通道的受体（N2）G-蛋白偶联受体（、和M）细胞膜受体 具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）甾体类
2、激素受体 细胞内受体,1.配体门控离子通道受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,2.G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)最多，其作用需G-蛋白参与 G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、三种亚单位组成,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,药效学药物与受体,兴奋性G蛋白（Gs）G蛋白 抑制性G蛋白（Gi）Gs 激
3、活AC cAMP 使效应增强Gi 抑制AC cAMP 效应减弱,3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长 因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生细胞生长分化效应,4.细胞内受体（Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素 Vit.D,Intracellular Mecha
4、nism:Steroid,Effect,药效学药物与受体,三、受体研究及受体学说 1878年Langley提出在神经末梢或腺细胞内存在接受物质（receptive substance)。1908年Ehrlich首先提出受体概念（receptor),并于1913年提出了“锁与钥匙”假说 随后产生了以下几种受体学说：,药效学药物与受体,1、受体占领学说（occupation theory)1926年Clark提出“受体占领学说”：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年Arins 提出药物“内在活性”（intrinsic acti
5、vity)的概念，补充并修正了受体占领学说：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物受体间的亲和力和药物的内在活性。,药效学药物与受体,2、速率学说 1961年，Paton根据实验结果提出了药物作用的速率学说(rate theory)3、二态学说(two state theory),药效学药物与受体,四、受体与药物的相互作用 Clark的占领学说,药效学药物与受体,受体结合量与效应的关系：Mass action law k1 L+R LR E(1)k2 药物 受体 药物受体 效应 复合物,药效学药物与受体,反应平衡时：k2 L R KD（解离常数）=k1 LR(2)受体总数 RT R
6、LR 代入（2）,药效学药物与受体,LR L（3）RT KD L（4）受体反应动力学langmuir公式,受体相对结合量（LR/RT）决定效应的 相对强弱（E/Emax）,E LR L Emax RT KD+L,=,=,E LR L Emax RT KD+L,=,=,L=0,效应为 0,L KD,LR/R,T,=100%,达最大效应,LR/R,T,=50%,KD=L LR=50%RT E50Emax,KD 引起50%最大效应时（50%受体被占领）游离药物的摩尔浓度。,KD反映亲和力大小，二者成反比log1/KD=-log KD=pD2 与亲和力成正比 pD2-亲和力指数亲和力(Affinity
7、)与受体结合的能力 效价强度,0 100%,内在活性(Intrinsic activity,)激活受体的能力 效能（最大效）,L KD+L,=,药效学药物与受体,至此，占领学说理论就完整了。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。,药效学药物与受体,药效学药物与受体,五、作用于受体的药物分类：激动药(agonist)：与受体亲和力强又有内在 活性的药物。完全激动药(full agonist):=1，与受体结合 可产生最大效应Emax。部分激动药(partial agonist):1，内在活性 较弱的药物。有激动剂和拮抗剂双重特性,药效学药物与受体
8、,单独存在时为激动药，与完全激动剂合用时，可部分拮抗完全激动剂的效应 小剂量激动 效果1+12 大剂量拮抗 效果1+12,拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力但无内在活性（=0）的药物。本身不产生药理效应，且因占据受体而使激动剂不能产生效应。如纳络酮 竞争性拮抗药(competitive antagonist)可逆性与激动药竞争相同的受体，其特点 是量效曲线右移和最大效应不变。,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,E(%),C,药效学药物与受体,拮抗参数pA2：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药（A2）所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引
9、起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数。反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所 需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。,Agonist+antagonist,Increased agonist+antagonist,非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist）与受体产生不可逆结合 在非竞争性拮抗药作用下，激动药的亲和 力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到 无拮抗药时的Emax。,激动药,药物的对数浓度,E(%),C,药效学药物与受体,药效学药物与受体,药效学药物与受体,六、第二信使与细胞内信号转导：G蛋白 第二信使 1、环磷腺苷（cAMP）2、环磷鸟苷（cGMP）3、肌
10、醇磷脂（IP3和DAG）4、钙离子,药效学药物与受体,药效学药物与受体,七、受体的调节(the regulation of receptor)受体脱敏（receptor desensitization）或称向下调节（down-regulation）：是指长期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。受体数目减少，与耐药性产生有关。,药效学药物与受体,受体增敏（receptor hypersensitization）或称向上调节（up-regulation）：指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。突然停药出现反跳现象。,第二章 药效学名词解释：药物作用的选择性 量效关系 构效关系 量反应 质反应 治疗指数 亲和力指数pD2 激动药 完全激动药 部分激动药 拮抗药 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 拮抗参数pA2 受体调节 向上调节 向上调节,思考题,
