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1、抗生素的定义,抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或合成类似物-在体外能抑制微生物的生长和存活-对宿主不会产生严重的毒副作用。,抗生素的发展史,古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疮的记录。数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃疡、肠道感染。1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素。,抗生素的发展史,以后，不断有新的抗生素问世 链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年
2、），卡那霉素（1957年），庆大霉素（1964年）。,抗生素的来源,生物合成（发酵，提取纯化）为我国抗生素的主要来源。半合成 在来源上所占比例逐渐上升。化学方法全合成 少数，如氯霉素。,增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力,抗生素杀菌作用的机制,抗生素杀菌作用的4种主要机制,抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性2、使靶点发生改变3、细胞特性的改变4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞,抗生素的
3、分类,1、-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素）2、四环素类（四环素、金霉素、土霉素）3、氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、庆大霉素）4、大环内酯类（红霉素）5、氯霉素类（氯霉素）,内酰胺环,四原子内酰胺环的抗生素,-内酰胺环的作用,发挥生物活性的必需基团（作用机制）-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长四元环张力较大 使化学性质不稳定 易发生开环导致失活,-内酰胺的分类,经典青霉素类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）,非经典-内酰胺抗生素,碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环的-内酰胺,立体化学,稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠青霉素类
4、2S、5R、6R头孢类 6R、7R,X-单晶衍射,苄青霉素钾的三维立体结构图象,一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,天然（发酵制得）,半合成,（一）天然青霉素,（IU/mg）,含量最高，疗效好,抗菌活性强，稳定性小,可以口服,发酵液中加入与其侧链相对应的酸能够使这种抗生素的产量提高,青霉素 Benzylpenicillin,又名：苄青霉素，青霉素G,结构特点,1,2,3,4,5,6,7,6-氨基青霉烷酸(6-APA),-内酰胺环,四氢噻唑环,酰胺侧链,性状,有机酸不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐水溶液在室温下易分解用粉针，注射前新鲜配制,稳
5、定性,1、强酸性或氯化高汞2、弱酸性3、碱性或酶4、胺和醇,强酸性,弱酸性,碱性条件或酶,胺或醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺和青霉酸酯,给药方式,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性只能注射给药,粘肽结构网状结构的肽聚糖,N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）+多肽线型高聚物,作用机理,应用特点,对哺乳动物无影响，选择性高对革兰氏阳性菌的活性高，抗菌谱较窄青霉素钠作用时间较短-与丙磺舒合用，降低排泄速度-与分子量较大的胺制成难溶性盐，延长血中有效浓度-将羧基酯化，使之在体内缓慢释放出青霉素,抗菌谱窄不耐酸，不能口服易过敏发生率0.7-
6、10%，占过敏病人的74%，过敏休克率为0.04-0.05%原因：1、外源性：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质 2、内源性：-内酰胺环开环自身聚合形成的高聚物 3、交叉过敏反应：青霉噻唑基耐药性,缺点,（二）,1、耐酸青霉素,青霉素G,青霉素V,结构特点：6位侧链引入电负性基团,2、耐酶青霉素,三苯甲基青霉素,甲氧西林对酸不稳定，必须大剂量注射给药,异恶唑类青霉素,返回,既耐酶又耐酸,结构特点：6位侧链引入大空间位阻基团,苯基兼有吸电子和空间位阻的作用,3、广谱青霉素,1948年从头孢霉菌的发酵液中分离得到，发现PN对于G+的作用低于PG，但对G-的作用强于PG。其侧链氨基是产生对G-活
7、性的重要基团,D-氨基己二酸单酰胺,阿莫西林（1）酸碱两性：酸性（羧基、酚羟基）、碱性（氨基）（2）聚合反应：侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环的羰基，引起聚合反应；且酚羟基可催化聚合反应，聚合速度为氨苄西林的4.2倍。,口服效果较差,结构特点：6位侧链引入亲水性/极性基团,半合成青霉素的工作，是基于1959年从PG的发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（6-APA）,半合成青霉素的合成,1，酰氯法 2，酸酐法3，DCC法,青霉素的成盐,通过与有机酸盐成盐,构效关系,必须基团变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇，活性丧失。酯化，成前药,*,*,*,环上的三个手性中心的构型对保持活性必须（2S,5R,6
8、R）,结构修饰的主要部位,甲基或甲氧基取代，活性降低,非活性必须,活性必须,一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,天然,半合成,1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C,头孢菌素的特点：,1、G+的作用只有PG的百分之一，但对G-的作用较强；2、头孢菌素类比青霉素类相对稳定四元环骈六元环稠合体系的环张力比青霉素类的小；2，3位的双键可与N1原子的未共用电子对共轭 3、过敏反应只有PG的四分之一,C-3取代基的影响,头孢菌素的分类,噻吩、唑啉、氨苄、拉啶,呋辛、孟多、克洛,他定、曲松、哌酮,吡肟、匹罗,结构改造,.7-酰胺基部分是抗菌谱的决定基团；.7
9、位立体障碍基团的引入可增加药物对酶的稳定性；.5位的硫原子的改变可影响抗菌活力；.3位基团的改变，可提高抗菌活性，影响药代性质；.2位羧基是活性的必需基团。,1）7-酰胺基部分抗菌谱的决定基团,第一个口服半合成头孢药物，需高浓度才有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。,苯甘氨酸,氨噻肟侧链,甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用,2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力,顺式反式,在光照的情况下，顺式会向反式转化-本品须避光保存-在临用前加注射水溶解后立即使用。,2）3位基团的改变可提高抗菌活性，影响药代性质,C 3位H、CH3、CH=CH2和X 改善药物的药代动力学特性，提高口
10、服吸收率。,7-去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA,C 3位各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。,第四代头孢菌素,（3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与-内酰胺酶的亲和力很低，对多种-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强）,3）7位的取代增加药物对酶的稳定性,7-甲氧基的引入提高了对-内酰胺酶的稳定性；半合成头霉素类抗生素对-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。,4）5位S的改变影响抗菌活力,用生物电子等排体-O-、-CH2-替代，分别称氧头孢烯和碳头孢
11、烯，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。,5）2位羧基,2位羧基是抗菌活性的必需基团；依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素。,构效关系,R为苯环、噻吩等基团，在芳环的位引入一些极性基团能增强活性，扩大抗菌谱。,被CH3、Cl或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学性质,7-甲氧基的引入提高了对-内酰胺酶的稳定性,以氧或亚甲基替代，不降低活性，而得到另一类新型的-内酰胺类抗生素,抗菌活性的必需基团,双键移位无活性,一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,非经典的-内酰胺抗生素,-内酰胺酶抑制剂,氧青霉烷类,本身抗菌活性弱，但有独特的抑制内酰胺酶的作用，是第一个报道的内酰胺酶抑制剂抗菌活性弱，单独使用无效复方制剂奥格门汀/安琦（阿莫西林+克拉维酸）,舒巴坦钠,舒他西林,抗生素发展里程碑第一个全合成强吸电子磺酸基更有利于-内酰胺环打开，2位甲基可增强对酶的稳定性。,单环-内酰胺,学习要求,了解-内酰胺抗生素的发展和作用机制；熟悉-内酰胺抗生素的结构特点、分类及构效关系；了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及一般合成方法。掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物；掌握药物：青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄熟悉药物：苯唑西林、头孢噻肟、克拉维酸、氨曲南,
