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1、第一节,细胞因子概述,细胞因子的发现,1986年，美国科学家斯坦利科恩（StanleyCohen）和丽塔列维-蒙塔尔奇尼（RitaLevi-Montalcini）获得诺贝尔生理学或医学奖。2012年12月31日，丽塔列维蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)30日在罗马住所病逝，享年103岁。据蒙塔尔奇尼的侄女称，“蒙塔尔奇尼是30日中午在家睡觉时，安静地离开了人世。”“人们把你单独留下的好处是你不必与这个世界竞争，但不利的方面是你必须向人们证实你所从事的工作是真实的”。StanleyCohen,StanleyCohen（1922-）,RitaLevi-Montalcini（1
2、909-2012）,早期细胞因子的研究,1947年 Levi-Montalcini进入华盛顿大学开始研究肿瘤细胞对鸡胚神经生长的促进作用，并发现了NGF（其被引用最多的论文是1968年发表的关于NGF的论文，引用次数为790次）；1953年 StanleyCohen进入了Levi-Montalcini的实验室，进行NGF性质（蛋白还是核酸？）的研究，意外发现了作为核酸酶的蛇毒（唾液腺）中含有大量的NGF；1958年 StanleyCohen离开华盛顿大学，前往范得比尔特大学医学院，继续研究NGF，但在进行小鼠实验时，意外发现了唾液腺中含有的另一种生长因子EGF；早期的细胞因子研究是艰难的，19
3、86年日本人平井嘉腾为了研究IL-1，从10升的细胞培养上清中仅纯化得到了8微克的IL-1;1987年，第一种具有趋化作用的细胞因子IL-8被发现1988年，ValenteAJ等发现了第一个趋化因子CCL2(MCP-1),1957年,发现干扰素 Interferon1969年,提出淋巴因子(Lymphokine)的概念1974年,定名细胞因子(Cytokine)近年来对于细胞因子的研究发展迅速，已有百余种细胞因子被发现;细胞因子产品已应用于临床。有专门研究细胞因子的学会(如 International cytokine society)和 刊 物(如 Cytokine).,细胞因子的发现,细胞
4、因子的概念,细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子、生长因子等等。,细胞因子的共同特性,低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白；天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌；多以单体形式存在；以非特异性方式发挥作用；以较高的亲和力与其受体结合；细胞因子的分泌是一个短时自限过程。细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用,一种细胞可产生多种细胞因子；不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学
5、效应，称多效性；几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性；一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应。,第二节,细胞因子的分类和生物学活性,细胞因子的分类,白介素 在白细胞间发挥作用的细胞因子；干扰素 具有干扰病毒感染和复制的能力；肿瘤坏死因子 一种能使肿瘤发生出血坏死的物质；集落刺激因子 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子；生长因子 具有刺激细胞生长作用的细胞因子，如HGF、EGF和VEGF；趋化性细胞因子
6、一类一级结构相似小分子细胞因子,能够趋化细胞定向移动的,而且在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。包括C、CC、CXC和CX3C等亚家族。,细胞因子的生物学活性,抗感染和抗肿瘤 主要由单核-巨噬细胞分泌，表现为抗感染和抗肿瘤作用调节免疫 主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。刺激造血 由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞的生成方面起重要作用参与和调节炎症反应 一些细胞因子如IL-1,8等具有促进炎症反应和/或趋化作用,另一些细胞因子如IL-4,10等具有抑制炎症
7、的作用。,IFN-a干扰病毒的机制,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,白细胞介素-1对心血管系统的作用,细胞因子网络,细胞因子间可相互诱生 IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节,第三节,细胞因子受体,细胞因子受体与信号转导,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录
8、的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成,免疫球蛋白基因超家族 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。III型细胞因子受体家族 有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应,细胞因子受体的分类,I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因
9、子结合亚单位，另一为细胞信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。可溶性细胞因子受体,多亚单位受体与细胞因子受体共用亚单位,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,患的在无菌环境下生活年。,第四节,细胞因子与临床应用,细胞因子与疾病的关系,细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子的受体也可以作为病毒的受体，如CXCR4或CCR5参与HIV的感染细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些
10、细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害,细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。,细胞因子与疾病的关系,细胞因子风暴与全身炎症反应综合征,在严重感染时细胞因子的全身性释放不受控制,血液中持续高水平促炎因子引起全身炎症反应综合征，称为细胞因子风暴(Cytokine Storm)。此时血液中不但有大量促炎细胞因子,抗炎细胞因子也显著增加,导致伴有免疫抑制的脓毒性休克和多器官
11、系统衰竭(MOF)。感染诱发ARDS时,病人血浆中促炎细胞因子均显著增加,死亡病人血浆中细胞因子水平呈持续升高,而成活病人血浆中细胞因子只短暂升高。因此,血浆中细胞因子的高水平持续存在与病人的预后有关。SARS、H5N1禽流感和H7N9禽流感患者死亡，大多与细胞因子风暴、SIRS、ARDS和MOF等免疫功能严重紊乱有关，可能仅有少数是病毒本身直接损伤重要组织细胞所致。,细胞因子及其相关制剂的临床应用,细胞因子：如IL-2、干扰素和G-CSF等等细胞因子及其受体的抗体：如赫赛汀细胞因子拮抗剂可溶性细胞因子受体：如可溶性IL-1R,细胞因子是基因工程药物的主要产品,1982 年首次在美国批准重组人
12、胰岛素生产，多年来已批准了近数百种基因工程药物上市，如干扰素、白介素、胰岛素、生长激素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组织纤溶酶原激活剂t、链激酶、碱性成纤维细胞生长因子等，其中主要是细胞因子。,细胞因子临床应用存在的问题,体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）,细胞因子可能引起的病理反应,细胞因子疗法可以改进的方面,细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用细胞因子基因疗法,抗VEGF单抗,贝伐珠单抗是抗VEGF的人源化单抗，主要通过中和VEGF来阻
13、断其与内皮细胞上的受体结合，使得肿瘤细胞不能得到养分和氧，起到治疗肿瘤的作用。贝伐珠单抗阿伐斯汀(Avastin)，还可用于老年性黄斑变性的治疗,抗肿瘤坏死因子抗体,抗肿瘤坏死因子单抗：用于治疗克隆病、类风湿关节炎、顽固性银屑病、溃疡性结肠炎、酒精性肝病和强直性脊柱炎等等。可分为三种：英夫利昔单抗(infliximAb，嵌合单抗，类克)阿达木单抗(adalimumab，人工合成)certolizumab pegol（人工合成）,抗EGF受体单抗,曲妥珠单抗（赫赛汀）为一种针对HER-2/neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能特异性识别Her-2调控的细胞表面蛋白HER-2，使其通过内吞噬作用离
14、开胞膜进入核体内，抑制其介导的信号传导，从而起到治疗肿瘤的作用。曲妥珠单抗用于治疗辅助化疗后的HER-2阳性乳腺癌患者，可明显延长患者的无病生存期,细胞因子受体拮抗剂/Fc段融合蛋白,an interleukin 1(IL1)antagonist(anakinra),单抗药物的不良反应,曲妥珠单抗过敏性休克、心脏毒性、精神症状阿伦珠单抗低血压、寒颤、发热、恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。贝伐珠单抗栓塞性疾病、胃穿孔、高血压、疲劳、白细胞数量异常、卵巢衰竭、下颌骨坏死和眼内炎等英夫利昔单抗结核、李斯特菌病、球霉菌病感染的风险增加了27倍。在活动性结核患者停
15、止英夫利西单抗治疗时可能会出现结核病的反常反应,即免疫重建炎性综合征。其临床表现有发热加重、肺部渗出、低氧、淋巴结肿大和出现颅内结核感染的表现,教学案例-5,李梦南上初中就开始腿疼，有的医生说是长身体的时候，没事儿；也有医生说是风湿给开了膏药，始终没有确诊。2010年的时候，李梦南下炕都很困难，上厕所也蹲不下去了。那一年的9月份，祖孙第一次到哈尔滨看病，风湿科主任Z大夫的专家号，Z大夫没看片子就排除了风湿因素，骨科给出的结论是双腿滑膜炎。李梦南在哈医大医院打了一个封闭针，拿了一些口服药，回到家里，又继续在家附近农垦管理局的医院打了6次封闭针。打完后，李梦南并没有好转，走路一瘸一拐的。2011年
16、4月，他们再次到哈医大骨科住院检查。查了4天，确诊是强直性脊柱炎，Z大夫也确认了这个结果，转到风湿免疫科治疗，并采用“类克”（英夫利昔单抗）治疗，费用为3个疗程3.9万元。“类克”的效果很好，第一次打完，李梦南的腿就不疼了。不过，医生推荐药物的时候，没有跟他解释药物的禁忌和副作用。,教学案例-5,隔了两周，李梦南第三次到哈尔滨看病。他到了哈尔滨就开始发高烧，连续烧了8天都在38摄氏度到41摄氏度，在哈医大诊断的结果是肺结核，结核性胸膜炎和肺积水。医生说，必须先治好肺结核，才可以继续用“类克”。因为不能报销李梦南只好先回扎兰屯进行抗痨治疗。治疗3个月后，他再次回哈尔滨治疗强直性脊柱炎，医生说，类
17、克风险太大了，还是回家吃3个月口服药之后再说。两天后，李梦南的肺结核复发。这一次，长期的病痛让他变得暴躁，半夜里起来踢墙和大喊。2011年12月，李梦南第五次到哈尔滨看病，做了肺CT和化验，结论是结核没有全好，肺部有阴影，建议回家再吃两个月的药观察。2012年3月22日，孙子李梦南满怀希望第六次去哈尔滨治病。这一次医生的结论是，肺结核基本治得可以了，但还有潜伏期，为了慎重起见，还是回家休息一段时间再来治“强脊”。对此,李梦南感到很失望，他买了一把水果刀，奔向风湿免疫科医生办公室。即将去香港攻读博士的王浩当时坐在门口处的位置对着电脑写病历，还没反应过来就被李梦南捅倒在地，李梦南又拿着水果刀了其他3名医生，然后逃出了医生办公室。,小结,1.掌握细胞因子的概念与特性2.熟悉细胞因子的分类和主要生物学活性3.了解细胞因子的功能及临床应用,The End,
