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1、一、概 述,危害性：病毒性疾病严重危害人类健康。临床上病毒引起的疾病占传染性疾病的60-65%；早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少。1980年WHO宣布全球消灭天花。但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种。,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。结构特点：没有细胞结构、最小（20-450nm）组成：核心部分 核酸（DNA或RNA）+被膜（糖蛋白）特点：缺乏完整的生存体系，其增殖方式是在宿主体内利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行复制。,理想
2、的抗病毒药物,具有高度选择性，有效地干扰病毒的复制/能有效地阻止病毒与宿主细胞的结合 不影响正常细胞代谢,研究抗病毒药物的困难,因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时 对人体亦产生毒性某些病毒又极易变异,分类（化学结构）,一、三环胺类,作用特点：预防和治疗A型流感病毒（亚洲A2型流感病毒）。抗病毒谱较窄中枢神经系统副作用。,1987年首次在法国上市,开始复制,正常细胞,病毒,吸附 胞饮 进入,作用机制,可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞也可以抑制病毒早期复制阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入,抑制病毒复制初始时期的药物,核苷的基本结构,碱基,核糖或去氧核糖
3、,嘧啶、嘌呤,代谢拮抗原理,二、核苷类,嘧啶核苷,1959年合成作用机制特点：本身无活性，经体内代谢，生成活性的三磷酸碘苷而起效对单纯疱疹病毒有效毒性大，少用,抗肿瘤药，同时作为治疗带状疱疹引起的感染,又名：叠氮胸苷。FDA第一个批准上市的抗艾滋病毒药物。,艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒型（HIV-）感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。HIV-属逆转录病毒。HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分
4、别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。,双脱氧核苷衍生物，需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物（AZTTP），才能发挥抑制HIV逆转录酶作用。AZTTP可竞争性抑制逆转录酶对三磷酸胸苷的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。高选择性毒性：骨髓抑制,构效关系,AZT的发现促使人们重新评价一些核苷类药物,第三个核苷酸类抑制剂2,3-双脱氧胞苷，1992年上市，作用机制同齐多夫定。是治疗AIDS的一线用药。,硫代脱氧核糖,特点：除抑制逆转录酶，还有抗乙肝作用；有D和L两种异构体，抗病毒活性L型比D型强，作用持久且能提高机体免疫力；口服生物利用度
5、72-95%，毒性较小。,胞嘧啶,2、嘌呤核苷类,抗单纯疱疹病毒作用单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，我国用其治疗病毒性乙型肝炎。,开环核苷（非糖苷的核苷类似物）,是第一个上市的非糖苷类核苷类似物。广谱抗病毒药，对疱疹病毒的毒性比对宿主细胞的毒性强300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。缺点：水溶性差，口服吸收少，耐药性,腺苷类在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，发现核糖的2和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物,作用机制,抑制胸苷激酶和DNA聚合酶,强效，毒性大电子等排体，稳定性更高，长效前药，生物利用度提高,其它核苷,广谱抗病毒药，对流感病毒、单纯疱疹病毒、呼吸
6、道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。口服吸收快，生物利用度为45%。有致畸和胚胎毒性，故妊娠期妇女禁用。进入病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，最终引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白的合成，使病毒复制与传播受抑制。,鸟嘌呤核苷,相似的空间结构,利巴韦林的构效关系,三、其他类,选择性地抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶，不经病毒宿主细胞磷酸化而直接成活性物。因此无需活化直接进攻病毒酶系。用于治疗巨细胞病毒感染，另外对包括HIV在内的多种病毒具有抑制作用,习题,1.利福平的临床用途是_。2.氟康唑的临床用途为_。3.磺胺类药物的必需结构为，且氨基与 基必须成
7、对位。4.在磺胺类药物分子中芳伯氨基与磺酰胺基在苯环上必须处于_位，在喹诺酮类药物分子中的_位引入氟原子可大大增加抗菌活性。,1.TMP的化学名是（）。A.6-氯-3，3-二氢苯并噻二嗪B.4-氨基-N-（5-甲基-3-噻唑基）-苯磺酰胺C.2-氨基-N-（5-甲基-3-乙基）-苯磺酰胺D.5-（3，4，5-三甲氧苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺2.在磺胺嘧啶的结构中不含有下列哪个基团?（）A.羟基B.氨基 C.嘧啶基D.磺酰胺基11.磺胺类药物的作用机制是（）A.二氢叶酸合成酶抑制剂B.干扰DNA的复制与转录C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.二氢叶酸合成酶激活剂思考题SMZ与TMP联合使用后，抗菌作用是否增强，试从作用机理的角度加以说明。,学习要求,熟悉抗病毒药物的分类；熟悉药物：金刚烷胺、齐多夫定、阿昔洛韦、利巴韦林；了解利巴韦林和核苷类逆转录酶抑制剂的构效关系。,干扰病毒核酸复制的药物,催化核酸合成的酶：DNA聚合酶和RNA聚合酶,
