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1、概 念,感染：指微生物在体内存在或浸入正常组织，并在体内繁殖和产生炎性病灶。六十年代：败血症（septicemia）：细菌或真菌+毒素七十年代：菌血症（bacteremia），毒血症(toxemia）九十年代：脓毒症(sepsis)：血培养能培养出的以及不能培养出的如病毒原虫等,拯救脓毒症运动（SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN,SSC）自2004年发布首部脓毒症与脓毒性休克处理国际指南以来，分别在2008年、2012年更新，2016年的更新于2017年1月发布。2016年脓毒症新的定义：脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。该定义强调感染导致宿主内稳态
2、失衡，需要紧急识别和干预按此定义，如果仅仅有感染，而无器官功能损害，就不能诊断为脓毒症，目的是把无并发症的感染排除在外，便于脓毒症的快速识别和及时救治。,脓毒性休克(Septicshock)概念由感染引起全身性炎症反应，伴有器官功能障碍和组织灌注异常。脓毒性休克是脓毒症的一种，存在循环、细胞代谢功能异常，具有比较高的病死率。从注重细菌转而注重临床征象，摆脱了细菌学定义的限制，以全身状态为准。,2012年9月13日被设定为全球首个脓毒症日,脓毒症（Sepsis）感染+全身炎症反应综合征 严重脓毒症(Severe Sepsis)脓毒症+急性器官功能不全；脓毒性休克（Septic shock）脓毒症
3、+液体复苏难以纠正的低血压 多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome MODS),2016年Sepsis 3.0,更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应，机体反应失调本身就能引起器官功能障碍，体现为细胞层面的生理及生化异常，是对脓毒症本质认识的回归,新生儿脓毒症,新生儿败血症是指新生儿期细菌或真菌侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。败血症应从血中培养出致病微生物，脓毒症的致病因子更广，不但包括血培养能生长的细菌、真菌，还包括不能生长的病毒及原虫等,发病率,病例,孙志野子874479胎腹，黄色腹水400ml,脓苔包裹
4、，回肠末端闭锁套叠穿孔,发生机制,免疫功能,1,免疫因素,产生抗炎性因子能力低下：IL-1b、TNF-，r-干扰素和IL-12等；新生儿缺乏IgA和IgM类免疫球蛋白 IgM族是针对革兰阴性菌的杀菌和调理抗体；脐血IgG水平与孕周呈正相关 对于早产新生儿由于VH基因的限制，合成IgG的能力下降；母体没有转运补体的功能 新生儿补体蛋白及补体介导的调理功能弱；,免疫因素,新生儿抗原呈递细胞功能低下：包括单核细胞和巨噬细胞，缺乏识别病原体能力及激活、杀菌和吞噬功能均下降；新生儿网状内皮系统巨噬细胞数以及功能降低 外周血单核细胞数正常，但单核巨噬细胞在对抗外来病原菌时呈低反应性；新生儿贮存池中性粒细胞
5、减少 从血中迁移至感染灶的能力低下。,免疫因素,1,生理因素,1,生理因素,1,生理因素,1,感染途径,分 类,国外常根据发病时间为界(如出生后48 h、72 h或7 d等)将新生儿脓毒症分为早发型脓毒症(Early Onset Sepsis，EOS)和晚发型脓毒症(Late Onset Sepsis，LOS)。EOS通常与宫内及产时感染有关，一般表现为暴发性多系统感染。LOS与院内感染及社区获得性感染有关，通常起病比较隐匿，但也有很多呈急性发病。,新生儿早发型脓毒症(early onset sepsis，EOS)指生后72h以内(3d)发生，由分娩过程中母体外阴菌群中的病原微生物，通过早破或
6、不完整的胎膜向新生儿垂直传播(绒毛膜羊膜炎)所致。EOS 很可能是胎儿炎症反应综合征的结果。,胎儿炎症反应综合征,患儿生后72h内出现下列2项或2项以上征象时，表明存在胎儿炎症反应综合征(FIRS)。(1)呼吸急促:呼吸频率 60 次/min，同时伴有呻吟或 三凹征。(2)体温不稳定:体温36 或37.9。(3)毛细血管充盈时间:毛细血管充盈时间 3 s。(4)外周血WBC4109/L，或34109/L。(5)CRP100 mg/L，IL6/IL8 70 g/L。(6)16srRNA 基因聚合酶链式反应(PCR)检测:阳性。,早发型新生儿脓毒症(Early-onset neonatalseps
7、is，EONS),1,(i)母亲感染：实验室证实细菌感染：培养或PCR证实菌血症，羊膜炎，泌尿系感染，绒毛膜羊膜炎感染的临床体征：产时母亲发热，子宫触痛，母亲心动过速，阴道分泌物恶臭，白细胞计数升高，CRP升高，临床诊断绒毛膜羊膜炎或不确定部位的临床感染。,1,EONS同母亲感染或母亲有感染的高危因素相关,绒毛膜羊膜炎,是新生儿脓毒症的主要危险因素其临床表现为产妇发烧，白细胞增多，母体心动过速，子宫压痛，羊水恶臭和胎儿心动过速产程延长、胎膜早破、多次阴道检查、胎儿子宫内监测和羊水粪染等能导致绒毛膜羊膜炎。胎膜早破18h时EOS的风险增加到1%,1,微生物侵入羊膜腔(Microbial inva
8、sion of the amniotic cavity,MIAC)是母亲和胎儿同时感染和炎症传播的微环境阴道和宫颈上行感染被认为是宫内感染最常见的途径。,胎盘：母体和胎儿间的调节剂。胎盘的炎症有双向影响。激活母体的免疫系统以及在胎儿体内创造一个炎症环境,1,上行宫内感染分为四个阶段,肺 炎 胃肠道定居,(ii)母亲细菌定植：无感染的症状及体征但生殖器细菌培养阳性(iii)感染的危险因素：胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）：在产程开始前发生的胎膜破裂。足月胎膜早破：37 weeks gestation 早产胎膜早破（PPROM）：小于37周胎龄 以
9、及长时间的破膜，持续时间18-24小时或未确定。,1,EONS产妇风险,EONS新生儿因素,1,确定的细菌感染:实验室检查：血培养、脑脊液或尿液培养阳性感染的临床征象：肺炎，发热，低体温，呼吸窘迫，心动过缓，心动过速，易激惹，嗜睡，肌张力减低，癫痫发作，喂养困难，氧依赖，频繁的呼吸暂停，毛细血管充盈时间差。实验室或临床感染：实验室确定感染或者临床感染体征或不确定体征。,(i)新生儿感染,(ii)新生儿定植：外耳道，脐带，腋窝，或肛门培养阳性 没有感染的症状及体征。,晚发新生儿脓毒症（Late-onset sepsis，LOS）,1,病原体,病原体,最常引起新生儿脓毒症的病原菌为GBS和大肠杆菌
10、，约占70%。少数的病原菌主要为一些链球菌（草绿色链球菌、肺炎链球菌），金黄色葡萄球菌、肠球菌、革兰氏阴性肠杆菌等肠杆菌属、血液嗜血杆菌（流感嗜血杆菌B型）和单核李斯特氏菌革兰阴性杆菌脓毒症在EOS为最常见的病因。,1,1,在早产儿EOS中，G-菌感染高于G+菌及真菌,流行趋势,在20世纪60年代，溶血性链球菌蔓延，并代替金黄色葡萄球菌成为新生儿败血症最常见原因。目前由于产前筛查及产时抗生素治疗，早发型链球菌感染性疾病发生频率逐渐下降。产时GBS母源性预防将早发型GBS疾病发生率减少至80%；然而，GBS仍然是EOS主要原因之一。,1,大肠杆菌Escherichia coli,肠道中最主要且数
11、量最多的一种细菌，周身鞭毛，能运动，无芽孢，生活在大肠内属于原核生物，具有由肽聚糖组成的细胞壁，只含有核糖体简单的细胞器，没有细胞核有，细胞质中的质粒常用作基因工程中的运载体。代谢类型是异养兼性厌氧型。在不致病的情况下，可认为是互利共生，在致病的情况下，可认为是寄生。,在刚出生的几小时内，大肠杆菌就经过吞咽在肠道内定居了。正常情况下能竞争性抵御致病菌的进攻，合成维生素K。机会致病菌：机体免疫力降低、肠道长期缺乏刺激等特殊情况下会移居到肠道以外的地方，例如胆囊、尿道、膀胱、阑尾等造成感染或全身播散性感染。肠道外感染：大肠杆菌移位至肠道外的组织或器官则引起肠外感染，病变以化脓性炎症最为常见、泌尿系
12、统感染、大肠杆菌脑膜炎，且在EOS中大肠杆菌脑膜炎极易引起并发症如硬脑膜下积液、脑积水而使病情迁延。,E.coli,E.coli,E.coil在新生儿EOS中排第二，大约占所有EOS的24%，81%病例发生在早产儿。单独考虑极低出生体重儿，大肠杆菌则为EOS发生最常见原因，占33.4%。易出现内毒素血症相关的感染性休克。其中K1荚膜抗原与新生儿脑膜炎关系密切，感染K1荚膜抗原菌株的婴儿发病率及死亡率高，病重程度与脑脊液中K1抗原存留时间及数量相关。,E.COIi脑膜炎,脑室膜炎的标准：脑室液细菌培养、涂片获阳性结果，且与脑脊液检查结果一致。脑室液WBC50106/L,以多核细胞为主。脑室糖1.
13、6mmol/L或蛋白定量0.4g/L脑室液炎性改变（如细胞数增多、蛋白升高、糖量降低）较腰穿脑脊液改变明显第1条单独存在，可做为确诊条件。第2项加上3.4项中的一项也可确诊。,无乳链球菌B族链球菌感染(Group B streptococcus，GBS),在美国GBS作为ESO病因占所有细菌性败血症病因的38%-43%，这些GBS早发型败血症中大多数，73%左右为足月新生儿。GBS是一种兼性革兰氏阳性双球菌，致病因子包括多糖荚膜，唾液酸残基，膜脂酸，去酰基磷脂胞壁酸。在培养基中，GBS呈现出灰白色，扁平，粘蛋白样菌群，在羊血培养基上有3-4mm直径大小狭小的溶血区。,1,GBS,在欧美，GBS
14、早发型的患病率及病死率是晚发型的2倍，但预防指南的不断修订，早发型感染的发生率在下降。美国及北欧为首的发达国家中，GBS几乎成为围产期感染的首要致病菌，其感染率为535。我国文献报道：产前母体GBS带菌率3.4-15.8%，胎盘带菌率10%，新生儿带菌率3.3-9.95%，新生儿患病率0.83%。我国GBS感染的致死率为16%，其中65%是低体重儿。在母亲胎膜早破18小时、产时发热时早期GBS感染的风险也会增加，这些情况占早发型感染的50-70%。,GBS,GBS寄生于人类泌尿生殖道及下消化道，携带者大多无症状。早发型GBS感染要同新生儿呼吸窘迫综合征相鉴别 早发感染主要与垂直传播有关 母亲孕
15、期泌尿生殖道或胃肠道的GBS定植 是早发型GBS感染的主要危险因素 当母亲有定植，新生儿口腔、鼻咽、阴道、黏膜及皮肤也可能定植。,1,GBS,1.早期发病：早发型GBS的典型临床特征多发生在新生儿出生后1d内，主要表现为气促、呻吟，多表现为肺部感染、败血症和脑膜炎 发病早者出生时即发生呼吸窘迫症，病死率很高，在50%80%。,20160422 GBS感染，生后不足24小时，早产35周出生,2.晚期发病：高热为初发症状，而肺部症状则相对较轻，多为母亲产后并发症引起，发生于出生730天以内 以败血症和脑膜炎为多见 菌型以型为多，特别是脑膜炎 病死率比早期发病者为低，脑膜炎的病死率为14%左右。,G
16、BS,GBS,GBS对万古、半合成的青霉素、头孢噻肟、头孢他定和亚胺培南也敏感。但这些制剂并未超过青霉素或氨苄青霉素，所以不用于已被证实了的GBS感染。对PG过敏者选用头孢唑啉，严重过敏者选用克林霉素，2.7-27%的GBS新生儿对克林霉素耐药,3.8-22.1%的GBS新生儿对乙酰红霉素耐药。如果对克林霉素耐药则选用万古霉素。新生儿GBS脑膜炎可升级至万古霉素。耐青霉素的GBS产生耐药的机制是青霉素结合蛋白氨基酸突变造成。,1,GBS,无临床症状的新生儿在分娩4小时前使用过充足抗生素预防的应观察48小时足月且无胎膜早破18小时的无症状新生儿也需观察48小时若早产或胎膜早破18小时以上的需进行
17、临床评估并观察48小时以上,1,GBS 脑膜炎,1,对GBS 脑膜炎患儿应及早积极选择针对球菌的、强有力的、容易透过血脑屏障的高级抗生素，如万古霉素且疗程不少于4周。对于GBS化脓性关节炎和骨髓炎可能需要3到4周的治疗，心内膜炎和脑室炎症可能需要至少4周以上的治疗。,GBS感染左颞枕叶脑梗死,李斯特菌（Listeria monocytogenes）,1,国际公认李斯特菌共有十个菌株：其中单核细胞增生李斯特菌是唯一能引起人类疾病的。是一种常见的土壤细菌、腐生菌，以死亡的和正在腐烂的有机物为食。它也是某些食物（主要是鲜奶产品）中的一种污染物，能引起严重食物中毒。能引起人、畜的李氏特菌病，主要表现为
18、败血症。在4的环境中仍可生长繁殖，是冷藏食品主要病原菌之一。,李斯特菌为革兰阳性短小杆菌，对人类致病性强。在新生早产儿中有5%ESO感染由李斯特菌引起。该菌是一种细胞内寄生菌，重要攻击目标为单核吞噬细胞是否得病与菌量和宿主的年龄免疫状态有关，易感者为新生儿、孕妇、40岁以上人，免疫功能缺陷者。新生儿发病率为8.610万，以男婴居多。李斯特菌感染的临床表现最常见的为脑膜炎(约占50-60)，病死率高达30，孕母均有发热、白细胞增高和绒毛膜羊膜炎表现。,1,Listeria monocytogenes,多发于妊娠2630周，最初表现为感冒样症状，发热、寒战、肌肉痛、少数伴消化道症状，症状如果呈自限
19、性，则不影响胎儿，但也可致早产、死产或新生儿脑膜炎而死亡，如果伴羊膜炎症，孕妇可持续发热。妊娠早中期感染：可导致流产、死胎与早产。晚期感染：可出现胎儿心率减慢、胎动减少、胎粪污染羊水以及新生儿窒息。李斯特菌感染70%以上新生儿在35周胎龄分娩,1,妊娠感染李斯特菌,新生儿感染李斯特菌,新生儿在胎内获得感染，垂直传播。表现为肝、脾、肺、肾、脑等脏器内播散性脓肿或肉芽肿。早发型常为早产儿，生后2天内发病多见，脑膜炎相对较少见。气促、呻吟、青紫等呼吸道症状常是首发症状伴有红色丘疹；,颗粒状皮疹(婴儿败血症性肉芽肿),在红斑状基底上可见细小的脓疱。活检在光镜下可见白细胞浸润的革兰氏阳性杆菌。,可出现呼
20、吸或循环衰竭，病死率高达33%100%,后期为足月产后两周发生新生儿脑膜炎 李斯特菌可直接通过血脑屏障进入脑实质及脑干引起脑膜脑炎及脑干脑炎 存活婴儿约3050留有严重神经系统后遗症 包括脑积水、智力障碍、癫痫、耳聋、皮质盲等。国外引起的早发败血症应足量使用氨苄青霉素及庆大霉素治疗14天，脑膜炎治疗21天。,1,Listeria monocytogenes,肺炎克雷伯菌,1,克雷伯氏菌属为肠杆菌科中一类有荚膜的革兰氏阴性杆菌主要成分为荚膜多糖（63%）、脂多糖（30%）和蛋白质（7%）有些菌株还可产生LT和ST肠毒素荚膜也与致病力有关,肺炎克雷伯菌,是社区和医院感染的常见致病菌，免疫力低下的新
21、生儿为易感人群。社区感染的多为超广谱内酰胺酶ESBL(-)菌株，对头孢菌素类抗生素较敏感，而医院感染的多为ESBL(+)菌株，耐药广，仅对碳青霉烯类、氨基糖苷类、氯霉素以及喹诺酮类敏感。EOS中，克雷伯氏菌肺外感染并非少见，在尿路感染中仅次于大肠杆菌而居第2位,1,革兰氏阴性杆菌,革兰氏阴性杆菌，除外大肠杆菌，不是早发型败血症常见原因，但却是晚发型新生儿败血症重要原因，这与抗微生物耐药性增强显著相关。肠杆菌属中某些种，克雷伯菌属，锯齿菌属均为败血症的重要原因，这些菌均具有多糖荚膜，通过调理素作用，吞噬作用及细菌性溶胞作用发挥毒力作用。枸橼酸杆菌属及阪崎肠杆菌属在极低出生体重儿败血症中占5%，是
22、脑脓肿型脑膜炎及后期神经系统后遗症的重要原因。,1,凝固酶阴性葡萄Coagulase negative staphylococcus,CONS,葡糖球菌有凝固酶阳性和阴性的，葡萄球菌在含有一定浓度亚碲酸钾的培养基中生长是否氧化亚碲酸钾，能氧化的是阳性，不能生长的是阴性。凝固酶阴性的葡萄球菌临床上常见的种类包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、溶血葡萄球菌、木糖葡萄球菌、头状葡萄球菌、沃氏葡萄球菌等10余种。,1,凝固酶阴性葡萄球菌是人体正常菌群成员 在人群、尤其是在医院内人群带菌率高和耐药株比例高 是院内感染的重要成员。凝固酶阴性葡萄球菌主要侵犯免疫功能低下者及儿童：耐甲氧西林的金葡菌和凝固酶阴性葡
23、萄球菌(CONS)是最常引起LOS，特别在VLBW新生儿。在早产儿CONS血流感染中，表皮葡萄球菌占60-93%。,Coagulase negative staphylococcus,CONS,金黄色葡萄球菌 staphylococcus aureus,早发型的或母亲-胎儿感染金葡菌，同出生前的侵入性操作（羊膜穿刺术或羊膜腔内灌注）有关。,1,病毒感染,包括单纯疱疹病毒（HSV），肠道病毒，小RNA病毒，也与早发型新生儿败血症相关。还有许多其他病毒与先天性感染相关，例如：风疹病毒，巨细胞病毒，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒，人类免疫缺陷病毒等。另外季节性病毒例如：流感病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒，
24、鼻病毒，轮状病毒在住院新生儿中已经可以被确诊，这些病毒主要通过水平传播。然而，这些病原菌与EOS并无显著相关。,1,真 菌fungus,早发型EOS少，最可能发生在极低出生体重儿中。高危因素：母亲真菌感染 母体阴道内有假丝酵母菌定殖并且经阴道分娩。在NICU中，假丝酵母菌属最常见，是引起NICU医院感染的第三位常见病原体。其发生率与评估胎龄及出生体重呈反比关系。在足月儿中严重的先天性真菌感染应考虑免疫缺陷。在先天性真菌感染中胎盘组织病理检查可发现存在假菌丝性微脓肿和肉芽肿的证据。,1,Fungal Infections,早产儿以念珠菌属为主，其次为曲霉菌属。念珠菌感染中常见菌为白色念珠菌，其次
25、为近平滑假丝酵母菌，再次为光滑念珠菌，较少的为克柔念珠菌、季也蒙假丝酵母、热带念珠菌，并认为白色念珠菌比近平滑假丝酵母有更高的病死率。最近亦有研究报道近平滑假丝酵母为NICU主要感染菌，多通过医务人员的手接触传染。,1,Fungal Infections,晚发型早产儿真菌感染主要发生于生后26周，危险因素有：出生体重低；使用广谱抗生素，特别是三代头孢菌素、碳青酶烯类抗生素；机械通气；留置导管；长期使用静脉营养等。,1,白假丝酵母,1,曲霉,肺曲霉,38+4周生，生后28天，间断发热伴咳嗽7天，在淄博妇幼保健院治疗，最高38.6，WBC、CRP、ESR高，CSF正常,1,临床表现,1,临床表现,
26、临床表现,1：一般表现：有宫内窘迫、窒息、羊水胎粪污染史外，反应差、体温升高或不升、皮肤发花、晦暗、皮肤灌注不良、硬肿、黄疸。除非出生时母亲有发热新生儿生后立即发热外，很少有新生儿发热，更普遍的是新生儿低体温2：呼吸系统：新生儿早发脓毒症往往表现为肺炎，由吸入感染的羊水导致 呼吸异常是普遍的：气促、呼吸不规则或呼吸暂停，呼吸困难、呼吸窘迫、发绀、呻吟、鼻煽、三凹征。,1,临床表现,3：消化系统：喂养不耐受、喂养困难、消化道出血、腹胀伴有肠鸣音消失、厌食、呕吐、腹泻；4：循环系统：生产时胎儿心动过速也是EOS的主要表现。出生后安静状态下心动过快、心动过缓、血压不稳定、发绀、氧饱和度下降、灌注差、
27、毛细血管充盈时间延长、末梢循环不良、低血压、无尿；,1,5：中枢神经系统：反应低下、肌张力低下、呼吸不规整、嗜睡、激惹、前 囟张力及四肢肌张力增高等脑膜炎表现；6：内环境异常：呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒、血糖异常。7：血液：黄疸、肝脾肿大、苍白、出血点、紫斑、出血,1,临床表现,NEC、ALI、肺出血、DIC是EOS病情发展难以逆转的危险因素,早产儿,呼吸暂停、心动过缓和紫绀常是第一征兆，此外活动差、嗜睡、逐渐加重的呼吸费力,足月儿,早产儿和足月儿两者EOS的表现区别,早发的脓毒症需同这些疾病鉴别，症状较轻行白细胞计数和监测6个小时，如果新生儿临床好转，脓毒症可能性小，否则，抗生素也必须及时开
28、始使用。,1,1,实验室及辅助检查,血气检查,PH下降，PCO2降低，LAC升高过度通气和呼吸性碱中毒为感染性休克的早期特有的症状。通气过度的程度和表现差别甚大，轻者仅在血气中发现轻度呼碱，呼吸稍急促，血气PCO2可低于20mmHg鼻导管吸氧下PO2仍可高达100mmHg，但乳酸堆积，酸中毒，循环灌注不良。,1,白细胞（WBC）,必须注意采血的具体胎龄、日龄具体分析。任何时候WBC34109L或4109L有意义中性粒细胞的比例意义不大 新生儿出生时，血液中儿茶酚胺水平较高，肾上腺素动员附着于小血管壁边缘的中性粒入血液。某些病原菌可抑制机体炎症反应，如凝固酶阴性葡萄球菌生物膜可限制中性粒细胞和吞
29、噬细胞功能，从而抑制炎症反应。约5O%败血症新生儿的WBC计数可在正常范围内。,1,杆状核分叶核比值（immature/total neutrophils,I/T）,新生儿脓毒症时，病原微生物或其不良反应刺激造血系统，中性粒细胞发生核左移，导致杆状核粒细胞比例增多。I/T比率0.16，提示败血症。杆状核分叶核比值与CRP、IL-6、PCT升高呈正相关。,1,血小板,严重败血症时，PLT计数下降血小板下降的程度同脓毒症的严重度正相关。革兰氏阴性菌和真菌感染易致血小板下降，对治疗的反应监测有帮助。能较准确、敏感地反映败血症患者的病情和预后,血小板的动态变化具有更强的预警价值。,1,CRP,出生后3
30、 d内CRP水平大于10 mgL，有感染如果24 h后CRP水平仍小于10 mgL，除外感染新生儿感染后CRP值会在23 d达峰值且感染控制后会很快恢复正常。当机体处于持续感染状态时，CRP可持续升高，如治疗无效，CRP可维持在高浓度水平，感染加剧，则其浓度还会上升。CRP改变远早于体温及外周血WBC计数改变，且CRP不受性别、年龄、是否贫血、高球蛋白血症、妊娠、WBC计数增加等因素影响。,1,PCT,在全身细菌感染后4 h即可检测到，6h急剧上升并在624h维持该水平。感染早期血清PCT水平迅速升高，抗生素治疗有效后可随之下降。但围生期非感染因素如早产、窒息时PCT也可以明显升高。PCT在诊
31、断围产儿尤其是早产儿严重感染时缺乏特异性。,1,IL-6,IL-6普通感染时血清IL-6变化很小，只有在重症感染时才有明显升高。在新生儿脓毒症临床症状出现前23d，血中IL-6含量明显升高，与病情正相关。脐带血IL-6升高提示宫内感染，也是胎儿炎性反应综合症（FIRS）的诊断指标。,1,血糖(GLU),无论早发及晚发新生儿败血症，患儿均有应激反应参与,使分解代谢激素分泌异常增多,即体内儿茶酚胺增加,刺激胰高血糖素、皮质醇分泌增加,促进糖原分解和异生。虽然胰岛素分泌增加,但应激情况下组织对胰岛素敏感性和反应性普遍下降,导致血糖升高。危重患儿血糖升高程度与病情轻重及预后有很高的相关性,病情越危重,
32、应激性越强,其血糖升高越明显,预后越差。,1,气相色谱-质谱联用技术（Gas Chromatography-Mass Spectrometry，GC-MS）,GC-MS为基础的代谢组学研究平台，研究脓毒症组新生儿和非脓毒症组新生儿血清代谢产物差异发现：脓毒症新生儿组血清葡萄糖、乳酸、尿素、丙酮酸、苯丙氨酸、丙氨酸含量升高，亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、棕榈酸、棕榈油酸、亚油酸、硬脂酸含量降低。,1,血小板活化因子(PAF)16S rRNA我院开展Real-time PCR方法，对病原菌核酸进行检查，具有快速、灵敏的特点。可以检测全血及呼吸道病原菌基因芯片：特定的微生物指标的核酸探针，目标DNA片
33、段是一个标记分子通过杂交形成，通过荧光信号形成的双链特异性探针进行检测。,1,其 它,尿检验,最好从耻骨上穿刺做尿液检查涂片及培养 非穿刺尿白细胞需0.2109L、细菌数108/L才能诊断尿路感染。尿培养在早发型新生儿败血症中阳性率不高 晚发型败血症中阳性率较高 主张生后72小时内尿培养不应作为诊断新生儿败血症的常规指标。,1,脑脊液检验 Cerebrospinal fluid,国外败血症常规检查包括腰穿，因15%患儿有脑膜炎而血培养阴性。CSF中最有意义的指标是细胞数及脑脊液中糖的测定。新生儿正常脑脊液葡萄糖水平在70和80%之间血清水平。,1,血培养,金标准，阳性率可达48-85%，尤其早
34、发型败血症及疾病早期未用过抗生素者，其阳性率很高。怀疑产时感染者:生后即抽胃液做涂片镜检，发现细菌或中性粒细胞4/高倍视野应严密观察，有败血症可疑即做血培养；外耳道试子检查:也有同样价值 但这些检查在生后12小时后则意义不大,1,诊 断,2023/4/29,SOFA2,脓毒症诊断标准（Sepsis 3.0）,2023/4/29,SOFA评分2分或以上代表器官障碍,普通医院疑似感染患者SOFA2时，病死率可达10%,序贯性器官功能衰竭评估（SOFA）,快速SOFA 评分（qSOFA）：格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分13 分，收缩压100 mmHg呼吸频率22 次/min存在感染并符合qSOFA
35、中的任何两条标准，可认为脓毒症,Challenges in the diagnosis and management of neonatal sepsis Journal of Tropical pdiatrics,2015,61,113,新生儿脓毒症诊断,若患儿出现 FIRS 中 1 项或 1 项以上征象 同时有感染的症状和体征，则称为脓毒症(sepsis),(1)临床指标:1)体温不稳定;2)心率 180 次/min，100 次/min);3)呼吸频率 60 次/min，同时伴有呻吟或三凹征;4)昏睡或精神状态改变;5)葡萄糖耐受不良(血浆葡萄糖 10 mmol/L);6)喂养不耐受,新生
36、儿脓毒症的诊断标准,(2)血流动力学指标:1)血压小于同龄儿参考值2个标准差以下;2)生后1 d 的新生儿收缩压 50 mmHg(1mmHg=0.133kPa)3)1月的婴儿收缩压 65 mmHg。,(3)组织血流灌注指标:1)毛细血管充盈时间3s;2)血浆乳酸3mmol/L(全血乳酸0.51.7mmol/L 血浆中乳酸含量约比全血中含量高7%),(4)炎症性指标:1)白细胞增多(34109/L);2)白细胞减少(5109/L);3)未成熟中性粒细胞 10%;4)未成熟中 性粒细胞/中性粒细胞总数(I/T)比值0.2;5)血小板减少(100109/L);6)CRP10 mg/L 或大于参考值的
37、 2个标准差以上;7)降钙素原8.1mg/dL或大于参考值的2 个标准差以上;8)IL6/IL870pg/mL;9)16SrRNA PCR 检测阳性,2023/4/29,脓毒性休克2016定义,脓毒症的一种形式，出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，死亡风险显著升高,符合此标准临床病死率超过40%,三个指标,新生儿脓毒性休克(septic shock),严重脓毒症伴有需要液体复苏和缩血管治疗的低血压时被称为脓毒性休克 通常以心动过速(心率180 次/min)伴有需液体复苏和缩血管治疗的血流灌注不足的体征(用不同测定方法，例如毛细血管充盈时间3 s、低血压大于等于同龄儿参考值2个标准差以下)为特征。
38、,抗生素的应用,治 疗,1怀疑有EONS的患儿首剂联合使用两种抗菌药 不同地区、不同时期有不同的优势致病菌及耐药谱 经验性的选用抗生素。根据药敏试验结果尽量调整为一种抗菌药，疗程7-14天。,1,治疗总则,CRP监测,2抗菌药治疗中，CRP升高或降低效果不满意时立即加用或换用高级抗菌药 抗菌药治疗中仅1次CRP升高并不能说明感染加重 抗菌药使用后48hCRP继续上升或不下降才提示抗感染治疗失败。3停用抗菌药的指征：多在临床症状完全消失、所有生化指标均正常后，观察2448h再用抗菌药物；,国外在CRP下降过程中，即使CRP未完全下降至正常，结合临床，也可以试停止抗菌药的使用，再于48h内监测CR
39、P浓度和观察临床表现。有研究表明确诊败血症的新生儿临床好转时，抗菌药治疗10d与治疗14d同样有效。甚至有一个回顾性研究指出CNS感染引起的新生儿脓毒症的抗菌药治疗疗程可缩短为3d。其它支持治疗，输注中性粒细胞、交换输血、IVIG、清除感染灶。,1,治疗的持续时间/治疗效果,培养阳性 大多数的新生儿败血症，在临床治疗第一个24至48小时内发挥效果。在72小时内，白细胞计数通常趋势向正常，I:T比值得到改善，C-反应蛋白的水平也趋于正常。在72小时复查血液、脑脊液和尿培养通常是阴性。培养阳性的败血症治疗时间依据组织部位从至少10到14天不等，当有脑膜炎时治疗时间可能是21天或更多。特定病理治疗时
40、间如上所述。如果存在并发症如脑脓肿、骨髓炎或心内膜炎，抗菌治疗的时间就要延长。,1,培养阴性,经验性抗菌治疗疗程为10天,连续WBC和CRP监测评估。抗菌治疗方案的选择应基于最初的流行病学调查和临床治疗效果。培养阴性的危重新生儿应考虑到病毒感染的可能，如单纯疱疹病毒。在新生儿败血症病例中，在抗生素治疗之前如果没有培养结果，或有血结果但没有脑脊液结果应注意临床表现，治疗的疗程应个体化。,“重锤猛击”所强调的早期、广覆盖抗生素治疗.不是全覆盖，而是应选择性的覆盖可能的病原体.抗生素应用前完成病原微生物检测标本的留取，并在1小时内完成第一剂抗生素的使用。随后的“降阶梯治疗”是依赖临床微生物学检测结果
41、，以确定“升降级别、添减种类、增减剂量”的抗生素应用与管理。治疗中两个核心问题：以微生物学检测和临床药学为导向的抗感染治疗.,“重锤猛击”和“降阶梯治疗”策略,初始经验治疗（重锤猛击）48-96小时之后，一旦获得具有临床意义的病原体检测结果且临床治疗反应良好，就“降阶梯治疗”选择针对性的窄谱抗生素，亦被称为“流线型治疗”（stream-line theraphy）。但持续多长时间是“降阶梯治疗”的关键问题降阶梯治疗的3S 版：流线型治疗、早期停药（Stop use）、短程治疗（Short course）目的：将抗生素使用的利益最大化，又能将耐药菌的产生降至最低，且同时减少抗生素的不良反应.,单
42、核细胞增多性李斯特氏菌,最佳方案：联合应用氨苄西林、庆大霉素简单的菌血症应治疗10到14天。如果轻度感染,一旦患者的病情有所好转可以单独使用氨苄青霉素进行治疗。如果是并发脑膜炎的侵入性感染,建议14到21天的治疗。李斯特菌对头孢菌素不敏感,也有许多用万古霉素治疗失败的。,1,母亲GBS的处理,Early-Onset Neonatal Sepsis，Clinical Microbiology Reviews，2014；27（1）：2147,GBS的治疗,GBS脑膜炎治疗,青霉素为首选药物，治疗GBS脑膜炎大剂量PG30万U/kg/24h;或氨苄青霉素300mg/kg/24h。CSF应在治疗48h
43、内获取以决定由于高接种作用或GBS耐药所致的感染是否继续存在（大于90%的CSF在治疗36h后应该无菌）。如果GBS在CSF中继续生长，权威主张加庆大协同治疗2-3周。,1,在治疗48小时内CSF仍有菌就可能有硬膜下积脓、脑脓肿、脑室炎、上硬膜窦栓塞或抗菌素剂量不足。复发是少见的，如出现可见于治疗的2-43天内（平均16天）。其原因是治疗的时间太短（菌血症10天，脑膜炎14天）和抗生素的剂量太少。重复高剂量、长疗程青霉素对于治疗复发性的GBS感染有效。,GBS脑膜炎治疗,金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌,临床怀疑革兰氏阳性菌感染除了GBS,应该经验性使用万古霉素治疗直到明确敏感抗生素。如果经
44、鉴定是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Methicillin susceptible Staphylococcus aureus,MSSA)，降级应用萘夫西林或苯唑西林治疗，由于他们有更好的杀菌活性。增强对MSSA的杀菌活性,一些专家建议使用万古霉素和萘夫西林联合治疗直到获得药敏结果。,凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)感染通常需要万古霉素治疗，耐药少见。利奈唑胺，对耐万古霉素的革兰氏阳性菌感染的新生儿,包括治疗中枢神经系统感染有效。,单纯疱疹病毒,单纯疱疹病毒感染的新生儿：不论是否有临床
45、表现，首选阿昔洛韦60 mg/kg.d分3次静脉注射。皮肤、眼结膜病的治疗时间为14天 传染性疾病或中枢神经系统感染性疾病疗程至少21天 中枢神经系统感染性疾病，重复行脑脊液中HSV PCR检查，如果结果在第21天仍然是阳性就要延长治疗时间。口服阿昔洛韦抑制疗法，300 mg/m2.次，每日3次，连续6个月治疗新生儿HSV，能改善患有中枢感染性疾病的婴儿的神经系统发展结果。,Immune globulin,理由：早产儿经胎盘获得的母体IgG同足月相比是低的，所以用IgG预防和治疗早产儿感染。在500-1750g出生体重的588个新生儿中，免疫球蛋白组24%(70/287)同35%(104/297)安慰剂组相比，相对危险度=0.70.5,0.9，丙球降低医院感染是有效的。出生体重51-1500g的2416位新生儿大样本研究，每隔14天给予丙球或安慰剂直到体重达1800g,发现免疫球蛋白组感染率17%同安慰剂组19%，两组感染率无差别，p=0.25。成人脓毒症或脓毒性休克者，不建议静脉使用免疫球蛋白（2016）,谢谢您的聆听,
