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1、HIV合并HCV/HBV感染者的抗病毒治疗,广西医科大学第一附属医院感染病科江建宁 教授2013年6月17日 南宁,内容,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗慢性丙型肝炎的抗病毒治疗HIV感染者HAART治疗HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治疗HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治疗,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,中国2010版慢性乙型肝炎防治指南解读,慢性乙肝病毒感染的自然史,急性感染,慢性携带者,治愈,3050 年,慢性肝炎,稳定,进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson.Lab Invest 1994.,失代偿肝硬化(死亡）,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞
2、炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维
3、化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBeAg阳性者HBV DNA105 拷贝/ml HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA+ALT ULN-年龄 40 40-疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一
4、者，亦应考虑给予抗病毒治疗,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制 免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,慢乙肝患者抗病毒治疗干扰素,剂量普通IFN-35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，聚乙二醇IFN
5、-2a 180 g聚乙二醇IFN-2b 1.01.5g/kg疗程HBeAg阳性一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整HBeAg阴性疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,核苷类似物治疗慢乙肝患者,种类拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1
6、次口服。替诺福韦 300 mg，每日1次口服,核苷类似物治疗慢乙肝患者,疗程：HBeAg阳性达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变总疗程至少已达2年者，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者。可以延长疗程减少复发。,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗
7、目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。应最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬
8、化患者属禁忌证()。,耐药相关几个概念图解,Ghany MG et al.Hepatology.2009,1 Lai et al.Clin Infect Dis.2003;2 Westland et al.Hepatology.2003;3 Colonno R et al.EASL.2007;4 Gane et al.EASL.2006,核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、ALT复升 HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,Lok ASF et al.G
9、astroenterology.2003,肝癌,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDN
10、A开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),AASLD Guideline.Hepatology 2009 EASL Guideline.J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,丙
11、型肝炎的抗病毒治疗,-2008中国丙型肝炎防治指南解读,抗HCV治疗,抗病毒治疗的目的清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止 进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。,一般丙型肝炎患者的治疗急性丙型肝炎,IFN治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFN 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用 利巴韦林8001000mg/d。,一般丙型肝炎患者的治疗慢性丙型肝炎-1,A
12、LT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G2）或中度以上纤维化（S2）者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化（S2、S3）者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；,一般丙型肝炎患者的治疗慢性丙型肝炎-2,最近研究发现，用PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗。,一般丙型肝炎患者的治疗慢性丙型肝炎-2,最近研究发现，用PEG-IFN-2a与
13、利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗。,一般丙型肝炎患者的治疗肝硬化,代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发 症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFN治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。,IFN的主要不良反应-1,为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。骨髓抑制
14、：一过性骨髓抑制:外周血白细胞和血小板减少。中性粒细胞绝对数0.75109/L，血小板50109/L，应降低 IFN剂量;12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数0.50109/L，血小板30109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。,IFN的主要不良反应-2,IFN可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。如出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。其他少见的不良反应
15、：肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。,利巴韦林的主要不良反应,溶血定期查血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至100g/L时应减量;Hb80g/L时应停药致畸性：在治疗期间及停药后6个月内男女患者均应采取避孕措施。其他不良反应恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。,抗病毒治疗患者的随访监测,治疗前监测项目肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。间隔血常规：开始治疗后的第1个月应每周检查1次，以后每个月检查
16、1次直至6个 月，然后每3个月检查1次。生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1 次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；治疗结束时及结束后6个月也应 检测HCV RNA。,抗病毒治疗患者的随访监测,不良反应的监测：在治疗过程中每6个月、治疗结束后每36个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护,HIV感染者抗逆转录病毒治疗(HAART),中国艾滋病诊疗
17、指南（2011版）、国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册解读,HAART 治疗目标,减少HIV相关的发病率和病死率、减少非艾滋病相关疾病的发病率和病死率使患者获得正常的期望寿命,改善生活质量;抑制病毒复制使病毒载量降低至检测下限;重建或者维持免疫功能;减少免疫重建炎性反应综合征;减少HIV 的传播、预防母婴传播。,成人及青少年开始HAART时机（指南）,在开始HAART前，存在严重的机会性感染和既往慢性疾病急性发作期,应控制病情待稳定后再开始治疗。急性期建议治疗有症状建议(-期)治疗;无症状期(期)CD4+T 淋巴细胞数105 拷贝/ml)CD4+T 淋巴细胞数下降较快(每年降低 10/ul)心血
18、管疾病高风险、HIV 相关肾脏疾病和妊娠。合并活动性HBV/HCV 感染、,成人及青少年抗病毒治疗时机（手册）,成人及青少年抗病毒治疗时机（手册）,成人及青少年抗病毒治疗时机（手册）,成人及青少年抗病毒治疗方案（指南）,初治患者推荐方案为2种2种NRTI种NNRTI或2种NRTI种加强型PI（含RTV）。基于我国可获得的抗病毒药物，对于未接受过抗病毒治疗（服用单剂预防母婴传播的妇女除外）的患者推荐一线方案,成人及青少年HAART治疗方案（指南）,对于基线淋巴细胞个的患者要尽量避免使用含的治疗方案合并感染的避免使用含的方案或出现严重皮疹（级以肝炎（级肝功能受损）更换为,成人及青少年抗病毒治疗方案
19、（指南）,成人及青少年抗病毒治疗方案（手册）,成人及青少年抗病毒治疗方案（手册）,HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治疗,合并HBV感染者HAART治疗(手册),合并HBV感染者HAART治疗(手册),合并感染者HAART治疗方案（指南）,为避免相关的的发生和避免单用核苷类所致耐药问题，方案中应至少包含两种对亦有抑制作用的药物，推荐拉米夫定联合替诺福韦。当患者需要抗治疗而暂不需抗治疗时，抗的药物宜选择对无抑制活性的药物，如聚乙二醇干扰素，以避免单药使用诱导HIV耐药性的产生。,合并HBV感染者HAART治疗(手册),合并HBV感染者HAART治疗方案(手册),合并HBV感染者HAART治疗(手
20、册),合并HBV感染者HAART治疗(手册),合并HBV感染者HAART治疗(手册),HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治疗,合并HCV感染者HAART治疗(手册),抗HCV的检测和监测,合并感染者HAART治疗(手册),合并感染者HAART治疗(手册),合并HCV感染者HAART治疗(手册),合并感染者HAART治疗（指南）,抗反转录病毒治疗药物宜选择肝脏毒性小的药物，尤其当阳性时应避免使用含的治疗方案。感染者无论合并急性还是慢性感染，均应抗C治疗。,合并感染者HAART治疗(指南),一般根据患者的淋巴细胞水平决定先抗或是先抗治疗：如淋巴细胞个l可先抗治疗；若 淋巴细胞个l，推荐先抗治疗，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗治疗；当淋巴细胞个l时，如肝功能异常或转氨酶升高（正常值上限）的患者宜在开始HAART前先抗治疗，以降低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险。,谢谢！,
